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uonderuoman.
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Poliovirus Induces an Early Impairment of Mitochondrial Function by Inhibiting Succinate Dehydrogenase Activity http://www.sciencedirect.com/science?_ob=A...7614f4ca93691f4
Inhibition of mitichondrial function during Poliovirus infection (Dr Michael Carter, University of Surrey)
Carter and his team have been examining how a persistent virus infection could affect the functioning of the cell. Their most recent work has focused on the effect of poliovirus, a member of the enterovirus family, on the energy-producing compartment of cells.
,..It is known that energy is released by a flow of electrons, so it is possible to find out at which step any blockage is occurring.
Carter has found that the effect of viral infection is blocking energy production mainly at ( or just past) the second stage, i.e. blocking the transport of electrons to the third stage.
Using special dyes, it was shown that mitochrondrial function is dramatically altered by poliovirus infection.
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faunia.
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è un articolo a pagamento......grrrrrrrrrr . -
epione.
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grazie e brava underuoman . -
Apocalypse23.
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Studio sulla funzione degli acidi grassi e carnitine sui mitocondri beta ossidazione etc...
http://www.ospedalebambinogesu.it/portale/opbg.asp
Malattie Rare
DIFETTI DELL’OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
Dipartimento di Neuroscienze - Patologia Metabolica
Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi Gli acidi grassi rappresentano uno dei principali substrati energetici per l’organismo.
In condizioni di digiuno prolungato o di esercizio fisico vengono liberati dal tessuto adiposo sotto forma di acidi grassi non esterificati e trasportati nelle sedi di utilizzazione: il muscolo cardiaco, il muscolo scheletrico e il fegato.
I primi due ossidano gli acidi grassi con formazione di CO2 e H2O, il fegato invece, oltre a fornire substrato per la gluconeogenesi e l’ureagenesi, è la sede di produzione dei corpi che tonici.
(leggi anche la Pillola sull'Acetone)
La scoperta di forme morbose primitive nell’uomo a carico di questa complessa via metabolica è relativamente recente e risale agli anni settanta con l’identificazione del deficit di carnitina muscolare.
Da allora, si è avuto un progressivo impulso della ricerca scientifica con la caratterizzazione biochimica e molecolare dialmeno 15 differenti malattie ad eredità autosomica recessiva causate da difetti congeniti a carico della via ossidativa degli acidi grassi.
Tutte queste condizioni morbose sono responsabili di un’inefficace utilizzazione delle riserve energetiche con quadri clinici di tipo sistemico o con patologie d’organo a carico soprattutto del fegato, del muscolo cardiaco e del muscolo scheletrico caratterizzate da accumulo di grassi nei tessuti.
Manifestazioni cliniche caratteristiche e comuni alla maggior parte di tali malattie sono:
l’ipoglicemia ipochetotica,
le epatopatie acute a tipo sindrome di Reye,
la cardiomiopatia e le miopatie con rabdomiolisi,
l’emoglobinuria intermittente.
Gli episodi critici sono indotti dal digiuno, dall’esercizio prolungato o da stress catabolici di natura infettiva.
Principi biochimici e caratteristiche cliniche Il metabolismo ossidativo degli acidi grassi può essere suddiviso in quattro fasi principali:(fig. 1)
il ciclo della carnitina;
il ciclo della beta ossidazione;
il trasporto degli elettroni;
la sintesi dei corpi chetonici.
Gli acidi grassi, composti da una catena lineare a numero pari di atomi di carbonio (C16-C18), una volta liberati dal tessuto adiposo e trasportati nel citoplasma delle cellule epatiche e muscolari vengono attivati sotto forma di esteri del coenzima A; questi ultimi per mezzo di un complesso meccanismo di trans-esterificazione con la carnitina (ciclo della carnitina) attraversano le membrane mitocondriali dove entrano nella spirale ossidativa (ciclo della beta ossidazione) che ad ogni ciclo accorcia la catena carboniosa di due atomi di carbonio con formazione di acetil-CoA.
Gli elettroni liberatisi durante il ciclo ossidativo vengono trasferiti alla catena respiratoria mitocondriale per la formazione dell’ATP utilizzando sistemi FAD- e NAD- dipendenti (trasporto elettronico).
L’acetil-CoA prodotto al termine della beta ossidazione è utilizzato nel fegato per la sintesi dei corpi chetonici (3-idrossibutirrato e acetoacetato) mentre nel tessuto muscolare entra direttamente nel ciclo degli acidi tricarbossilici con liberazione di CO2 e H2O e formazione di ATP.
CICLO DELLA CARNITINA
Il ciclo della carnitina è costituito da una fase citoplasmatica e da una mitocondriale (fig. 2). Alla prima appartiene il carrier specifico, sodio dipendente, che permette il passaggio della carnitina attraverso la membrana plasmatica delle cellule del miocardio, del muscolo scheletrico e del tubulo renale.
La fase mitocondriale è invece composta da una serie successiva di passaggi enzimatici: l’enzima carnitina palmitoiltransferasi (CPT) 1 favorisce la formazione dell’acilcarnitina a livello della membrana mitocondriale esterna a partire dagli acidi grassi legati al coenzima-A; l’enzima carnitina-acilcarnitina translocasi (CAT) permette il passaggio dell’acilcarnitina dalla membrana alla matrice mitocondriale; l’enzima CPT 2 infine scinde il legame dell’acido grasso con la carnitina riformando all’interno della matrice mitocondriale gli esteri del coenzima-A.
Il deficit del trasportatore della carnitina si manifesta, generalmente, nella prima infanzia con una grave cardiomiopatia dilatativa associata a miopatia; raramente i pazienti presentano ipoglicemia ipochetotica mentre sono frequenti sintomi di tipo collassiale. Può essere presente una anemia, il tracciato elettrocardiografico mostra caratteristiche onde T appuntite ed i livelli plasmatici della carnitina totale appaiono estremamente ridotti. La malattia risponde in maniera spettacolare al trattamento con carnitina (3-5 grammi al giorno) con completa risoluzione della sintomatologia.
Il deficit di CPT 1 esordisce generalmente nei primi mesi di vita con un quadro di grave insufficienza epatica con ipoglicemia ipochetotica, in alcuni casi, associata ad acidosi renale. Caratteristicamente i pazienti possono mostrare un’elevazione dei livelli plasmatici della carnitina.
Il deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi rappresenta il difetto dell’ossidazione degli acidi grassi a prognosi più infausta: i pazienti manifestano fin dai primi giorni di vita una epatopatia con ipoglicemia ipochetotica associata ad iperammoniemia persistente. Sono presenti inoltre gravi disturbi del ritmo cardiaco che portano quasi sempre a morte entro il primo anno di vita.
Il deficit di CPT 2 si presenta con due fenotipi distinti: una forma miopatica che esordisce in età adulta con mioglobinuria intermittente ed una forma neonatale fatale con epatopatia, cardiomiopatia, ipotonia muscolare, spesso associata a malformazioni a livello renale e cerebrale.
CICLO DELLA BETA OSSIDAZIONE
Quattro successivi passaggi enzimatici permettono il progressivo accorciamento della catena carboniosa degli acidi grassi, attivati come esteri del coenzima-A, per la produzione dell’acetil-CoA (fig. 3).
La prima tappa consiste nella ossidazione dell’acido grasso con formazione di un doppio legame ad opera di deidrogenasi FAD dipendenti; a seconda della lunghezza dell’acido grasso, intervengono quattro specifici isoenzimi (VLCAD. MCAD, SCAD).
Le tre tappe successive sono mediate dalla acil-CoA idratasi, dalla 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi e dalla 3-chetoacil-CoA tiolasi; questi tre funzioni vengono svolte da un complesso multienzimatico chiamato proteina trifunzionale. Il ciclo ossidativo si ripete in maniera spiraliforme fino alla completa trasformazione dell’acido grasso in acetil-CoA.
Va inoltre ricordato che gli acidi grassi a catena media e corta non necessitano per il loro ingresso all’interno dei mitocondri del sistema attivo di trasporto operato dalla carnitina.
Il difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (VLACD) si presenta con un quadri di insufficienza epatica con ipoglicemia ipochetotica associati in circa il 50% dei pazienti a grave cardiomiopatia.
Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD) rappresenta la forma più comune dei difetti di ossidazione degli acidi grassi, esordisce generalmente nella prima infanzia o anche in epoca neonatale con un quadro clinico simile alla sindrome di Reye con grave ipoglicemia ipochetotica; sono anche stati descritti casi di morte improvvisa del lattante (SIDS) (3). La malattia molto frequente nei paesi anglosassoni e negli Stati Uniti colpisce prevalentemente individui di origine nord europea mentre è molto rara nelle popolazioni provenienti dal sud dell’Europa.
Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD) è stato descritto in pochi pazienti che presentavano quadri clinici eterogenei caratterizzati da chetoacidosi, ipotonia muscolare e ritardo psicomotorio.
Il deficit di proteina trifunzionale dal punto di vista clinico mostra delle caratteristiche peculiari rispetto agli altri difetti dell’ossidazione degli acidi grassi, infatti oltre ai sintomi comuni alle altre malattie, i pazienti con deficit della proteina trifunzionale possono presentare neuropatia periferica sensitivo motoria, retinite pigmentosa e ipoparatiroidismo; inoltre, nelle gestanti eterozigoti con feti affetti, è stata osservata una sindrome da insufficienza epatica acuta con steatosi d’organo. Da un punto di vista biochimico sono distinguibili due entità separate, il deficit isolato di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi ed il deficit combinato dei tre enzimi della proteina trifunzionale.
TRASPORTO DEGLI ELETTRONI
Come già accennato in precedenza, le acil-CoA deidrogenasi (VLCAD, MCAD e SCAD) appartengono alla famiglia delle flavoproteine ed il trasporto degli elettroni provenienti dalla prima tappa ossidativa degli acidi grassi verso la catena respiratoria per la sintesi del’ATP avviene attraverso un sistema ossidoriduttivo che impiega l’ETF (fig 4).Questa via è comune anche al metabolismo della lisina e del triptofano ad opera della glutaril-CoA deidrogenasi e al metabolismo della leucina ad opera della isovaleril-CoA deidrogenasi.
Il deficit di ETF o di ETF deidrogenasi è responsabile quindi di un difetto multiplo del sistema di deidrogenazione e causa una malattia chiamata comunemente aciduria glutarica di tipo secondo (GA II).
La GA II si può presentare con due forme cliniche distinte: una forma neonatale severa, a prognosi infausta, caratterizzata da grave acidosi metabolica, ipoglicemia, ipotonia muscolare spesso associata a quadri malformativi a carico del sistema nervoso centrale e del rene; una forma ad esordio più tardivo, anche in età adulta, con quadro prevalentemente miopatico, spesso rispondente alla terapia con riboflavina.
SINTESI DEI CORPI CHETONICI
La sintesi dei corpi chetonici rappresenta la fase terminale del metabolismo ossidativo degli acidi grassi. Essa avviene esclusivamente nel tessuto epatico con formazione di acidi 3-idrossibutirrico ed acido acetoacetico a partire dall’acetil-CoA (fig. 5).
I corpi chetonici così formatisi vengono trasportati in circolo ed utilizzati in periferia, soprattutto dal sistema nervoso, come substrato energetico.
La mancata sintesi dei corpi chetonici causata dal deficit dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG) liasi, comune anche al metabolismo della leucina, è responsabile di una severa entità clinica caratterizzata da ipoglicemia ipochetotica, grave acidosi metabolica ad esordio neonatale in pazienti con una caratteristica macrocefalia.
Oltre alle malattie elencate nella prima parte del paragrafo vanno ricordate le segnalazioni singole
in letteratura relative ai deficit di 3-idrossiacilCoA deidrogenasi a catena corta , di 2,4-dienoil-CoA reduttasi e di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA sintetasi.
Aspetti diagnostici Poiché dal punto di vista clinico le malattie da deficit di ossidazione degli acidi grassi presentano quadri spesso comuni alle varie forme morbose è indispensabile per l’identificazione della malattia un complesso iter diagnostico che comprende:
lo studio dei metaboliti,
studi funzionali in vivo ed in vitro,
dosaggi enzimatici,
studi di genetica molecolare.
L’analisi dei metaboliti è basata sugli acidi organici (urinari e plasmatici) e sul dosaggio della carnitina plasmatica in combinazione con lo studio dei vari componenti della frazione esterificata (acilcarnitine).
La presenza di metaboliti anomali è riscontrabile soprattutto durante le fasi di acuzie della malattia mentre, nelle fasi intercritiche di benessere, sono possibili quadri di assoluta normalità biochimica.
Nei difetti del ciclo della carnitina gli acidi organici urinari non mostrano alterazioni rilevanti, la carnitinemia totale è estremamente ridotta (3-5% del normale) nel deficit primario di carnitina, mentre negli altri casi è normale o aumentata (deficit di CPT 2); l’analisi delle acilcarnitine mostra, sia nel deficit di CPT2 che nel deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi, la presenza di coniugati saturi degli acidi grassi a catena lunga (palmitoil-carnitina, C16) con livelli ridotti di acetil-carnitina (C2).
Nei difetti del ciclo della beta ossidazione lo studio degli acidi organici è estremamente utile con riscontro di profili specifici per le diverse malattie
Nel deficit di VLCAD è presente una aciduria mono- e dicarbossilica a catena lunga.
Nel deficit di MCAD nel plasma è presente l’acido cis-4 decenoico (19) mentre nelle urine, oltre alla presenza di acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico), rivestono un’importante significato diagnostico alcuni coniugati di glicina (exanoil-, suberil-, fenilpropionil- e butirril-glicina).
Nel deficit di SCAD sono caratteristici l’acido etilmalonico e l’acido metilsuccinico.
Nei difetti della proteina trifunzionale oltre ai classici acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico) sono presenti acidi mono- e dicarbossilici a catena lunga e media idrossilati in posizione 3.
Con l’eccezione del deficit di SCAD, il livello dei corpi chetonici è ridotto, soprattutto se in concomitanza di una ipoglicemia. La carnitinemia totale è ridotta ed il rapporto carnitina esterificata/carnitina libera è aumentato (> 1).
Lo studio degli esteri della carnitina mostra generalmente livelli diminuiti di acetilcarnitina con presenza di metaboliti caratteristici quali la tetradecenoil- (C14) nel deficit di VLCAD, la decenoil- (C10) e la octanoil- (C8) nel deficit di MCAD, la butirril- (C3) nel deficit di SCAD, e acilcarnitine a catena lunga idrossilate sature ed insature ( OH-C16, OH-C18) nel deficit di proteina trifunzionale.
Nei difetti del trasporto degli elettroni, analogamente a quanto detto nel paragrafo precedente, gli acidi organici urinari mostrano il profilo caratteristico dellla aciduria glutarica di tipo 2 con presenza di acido glutarico ed etilmalonico associati ad acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico) e coniugati di glicina (isovaleril-, exanoil-glicina); la carnitinemia totale è ridotta, il rapporto carnitina esterificata/libera è aumentato ed il profilo delle acilcarnitine è anch’esso peculiare.
La idrossi-metilglutarico aciduria è anch’essa facilmente diagnosticabile attraverso lo studio degli acidi organici urinari per la presenza di acido 3-idrossi-3-metilglutarico.
Gli studi funzionali in vivo si basano sul test da digiuno, eventualmente in combinazione con un carico orale di acidi grassi (a catena media o lunga). In questi pazienti si osserva di solito, in condizioni di digiuno prolungato, una ipoglicemia con ridotta o assente produzione di corpi chetonici, il livello degli acidi grassi liberi (NEFA) risulta invece aumentato. L’esecuzione di tali test può essere particolarmente pericolosa per cui è consigliabile limitarne l’uso.
Gli studi funzionali in vitro comprendono la valutazione della capacità ossidativa delle cellule per substrati specifici; si effettuano su linfociti o fibroblasti utilizzando come substrati acidi grassi marcati di differente lunghezza. L’analisi permette la rapida individuazione dei difetti biochimici facilitando l’effettuazione di indagini enzimatiche mirate .
Le indagini enzimatiche sono indispensabili per la conferma diagnostica dei vari difetti biochimici, vengono generalmente svolti su fibroblasti o su linfoblasti. Dal punto di vista tecnico, per lo studio dell’attività delle differenti acil-CoA deidrogenasi è preferibile il metodo basato sulla riduzione dell’ETF rispetto ad altri che utilizzano substrati non naturali. La precisa definizione del difetto enzimatico è inoltre indispensabile per il consiglio genetico e la diagnosi prenatale.
Gli studi di genetica molecolare hanno recentemente permesso una migliore conoscenza dei meccanismi fisiopatologici delle singole malattie; oltre all’interesse di tipo scientifico, tali indagini hanno permesso di identificare la presenza di mutazioni più frequenti, come riscontrato per il deficit di MCAD e di LCHAD, ed hanno fornito un’importante contributo per la diagnosi prenatale.
La diagnosi differenziale dei difetti di ossidazione degli acidi grassi va fatta rispetto a numerose cause morbose sia primitive (congenite) che secondarie.
Fra le prime vanno ricordate le acidurie organiche, le iperammoniemie primitive, le glicogenosi, le ipoglicemie soprattutto se “ipochetotiche” (iperinsulinismi), alcune miopatie e cardiomiopatie genetiche (metaboliche e strutturali), ecc.
Fra le forme secondarie particolare attenzione va posta alla Sindrome di Reye, ad alcuni tipi di intossicazione da farmaci (valproato, salicilati, pivamcillina), alla sindrome da vomito Jamaicano indotta dalla ipoglicina A, alle epatiti fulminanti, ecc.
Non vanno dimenticati alcuni esami strumentali di base quali l’ecografia cardiaca ed epatica, l’elettrocardiogramma, l’esame del fondo oculare, lo studio della velocità di conduzione nervosa, nonché indagini bioptiche su tessuto epatico e muscolare che permettono una migliore definizione del quadro clinico nei pazienti in cui è posto il sospetto diagnostico.
Aspetti terapeutici Come per altri disturbi del metabolismo intermedio, la terapia nei pazienti con difetto della ossidazione degli acidi grassi può essere suddivisa in due momenti principali: quello della fase acuta ed il trattamento a lungo termine.
In tutti i pazienti che presentano quadri clinici acuti con grave ipoglicemia ipochetotica (sindromi simil-Reye) o mioglobinuria il trattamento è mirato ad arrestare il catabolismo lipidico endogeno responsabile del quadro di scompenso. L’infusione endovenosa di soluzioni concentrate di glucosio, eventualmente associato a terapia insulinica, costituisce l’unico strumento in grado di sopprimere la lipolisi; nei casi in cui sia presente una carenza di carnitina, primitiva o secondaria, è inoltre indicato il trattamento sostitutivo sempre per via endovenosa.
Qualora sia presente un quadro di coma con grave compromissione epatica non rispondente alla terapia conservativa può essere indicato il trattamento dialitico per rimuovere le sostanze tossiche accumulate.
Nei difetti di ossidazione degli acidi grassi a catena lunga l’uso della carnitina è tuttora dibattuto per il pericolo di un effetto cardiotossico operato dalle acilcarnitine a catena lunga.
Il trattamento a lungo termine dei pazienti è basato su alcuni principi fondamentali:
evitare il digiuno prolungato e lo sforzo muscolare eccessivo;
istituire una terapia dietetica basata su pasti frazionati ricchi di carboidrati complessi e povera di grassi;
ove utilizzabile ed in funzione del difetto enzimatico, terapia con riboflavina e carnitina.
La dietoterapia può prevedere l’uso, come in alcune forme di glicogenosi, dell’amido di mais crudo e, nei difetti a carico del metabolismo degli acidi grassi a catena lunga, l’impiego di trigliceridi a catena media (MCT).
Nel deficit di proteina trifunzionale l’aggiunta di acido decosaexanoico (DHA), un acido grasso polinsaturo estratto dal fegato di merluzzo, sembra efficace nella terapia e prevenzione della neuropatia e della retinopatia.
Nella idrossimetilglutarico aciduria è indicata una dieta a basso contenuto di leucina.
Nel deficit primario di carnitina la dose di carnitina può arrivare ai 3-5 grammi al giorno mentre, nelle altre patologie che causano un difetto secondario, il dosaggio raccomandato è di circa 100 mg/kg. L’impiego della riboflavina è limitato ai casi rispondenti di aciduria glutarica di tipo secondo.
L’obiettivo primario del trattamento è quello di impedire e prevenire gli episodi di scompenso metabolico; durante il follow-up, il monitoraggio dei pazienti è basato sulla combinazione di valutazioni cliniche, biochimiche e strumentali.
Le indagini biochimiche di primo livello comprendono glicemia, acidi grassi liberi (NEFA), uricemia, ammoniemia, emogasanalisi, transaminasi, creatin chinasi (CK).
Le indagini di secondo livello si basano sul dosaggio dei corpi chetonici della carnitina plasmatica, totale e libera, e sulla valutazione degli acidi organici urinari e delle acilcarnitine plasmatiche.
Le indagini strumentali sono soprattutto indicate per i pazienti che presentano patologia d’organo, epatica o cardiaca, e comprendono l’ecografia epatica e cardiaca, nel deficit di proteina trifunzionale vanno monitorizzati sia il fondo oculare (retinite pigmentosa) che la velocità di conduzione nervosa.
La prognosi dei pazienti è variabile ed è strettamente correlata alle manifestazioni cliniche individuali:
nei casi con sindromi a tipo Reye l’esito è spesso infausto già all’esordio e il rischio di danni neurologici permanenti è elevato, nel deficit primario di carnitina la terapia sostitutiva è risolutiva, il deficit di CPT 2, la glutarico aciduria tipo secondo ad esordio neonatale e il deficit di carnitina acilcarnitina translocasi hanno quasi sempre esito infausto mentre per alcuni casi di deficit di proteina trifunzionale a decorso più positivo è stata ipotizzata una correlazione con mutazioni più favorevoli.
Pillole di Pediatria
L’ACETONE
a cura del Dott. Andrea Bartuli
Dipartimento di Neuroscienze - Patologia Metabolica
Che cos’è l’acetone? La produzione di energia nell’organismo si ottiene principalmente attraverso l’utilizzo degli zuccheri oltre che dalla degradazione dei grassi, quota destinata prevalentemente a muscoli, cuore e cervello.
Durante quest’ultimo processo metabolico si ha la produzione e il passaggio nel sangue di corpi chetonici: acetone, acido acetoacetico e 3-idrossi-butirrico.
Tale condizione fisiologica diventa patologica ogni qual volta l’organismo è costretto a produrre energia ricorrendo soprattutto ai grassi e determinando l’aumento nel sangue dei corpi chetonici (iperchetonemia) fino al raggiungimento di livelli tossici.
Nel tentativo di ridurne la concentrazione nel sangue, l’organismo inizia ad eliminare con le urine gli acidi acetoacetico e il 3-idrossi-butirrico (possono essere evidenziati nelle urine con le comuni strisce di reagente acquistabili nelle farmacie) e, attraverso i polmoni, l’acetone: quest’ultimo a contatto dell’aria emana il caratteristico odore di frutta matura.
Quando
può comparire l’acetone?
L’acetone e i corpi chetonici si formano in tutte le condizioni in cui si attiva un intenso ricorso ai grassi e in particolare:
nei digiuni prolungati;
durante gli “stress” infettivi febbrili che possono provocare sia l’aumento della secrezione di ormoni che metabolizzano i grassi (catecolamine, cortisolo, ormone della crescita e glucagone) che il rifiuto del cibo;
nelle diete ricche di grassi per la formazione massiva di chetoni prodotti durante il loro metabolismo;
in condizioni di carenza di insulina per il ruolo insostituibile di questo ormone nel trasporto del glucosio all’interno delle cellule dove avvengono i processi di produzione energetica (diabete);
dopo sforzi intensi e prolungati.
Cause più rare di iperchetonemia sono i difetti congeniti del metabolismo e l’avvelenamento da alcool etilico e salicilati.
Quali sono i sintomi della crisi acetonemica?
Spesso la comparsa dell’odore caratteristico dell’alito è il primo sintomo rilevabile.
L’accumulo progressivo di chetoni nel sangue provoca poi un senso generale di malessere con la comparsa di vomito, mal di pancia, mal di testa, occhi cerchiati, volto affilato, lingua asciutta e intensamente patinosa, mucose disidratate, respiro profondo e frequente, fino a giungere, in rarissimi casi, alla comparsa di alterazioni della coscienza.
Come si può curare?
La ripetuta somministrazione di bevande zuccherate e senza grassi (thè, camomilla, bibite senza gas aggiunti; da evitare latte e yoghurt) permette di ridurre progressivamente la degradazione dei grassi e, quindi, la produzione di chetoni.
Tale terapia può essere però ostacolata dalla comparsa di vomito per cui si consiglia di proporre al bambino le bevande a piccole dosi ripetute e, nel caso in cui persista il vomito, di somministrare farmaci antiemetici.
In questo modo, nell’arco di 24-48 ore, si vedrà la progressiva riduzione dei chetoni nelle urine (strisce di reagente) e il miglioramento delle condizioni generali tanto da permettere la rialimentazione che dovrà, comunque, restare per alcuni giorni a basso contenuto di grassi.
In tutti i casi in cui si osserva un peggioramento della sintomatologia e la persistenza della chetonuria, si rende necessario il ricorso alla struttura ospedaliera sia per escludere la presenza di una patologia più seria, che per poter risolvere la crisi acetonemica grazie alla reidratazione e alla somministrazione di zuccheri direttamente endovena.
Per prevenire la comparsa di ulteriori crisi nei bambini che ne sono periodicamente vittime, è opportuno:
mantenere costantemente una dieta ricca in carboidrati complessi (pasta) la cui digestione libera lentamente, e per ore, glucosio nel lume intestinale e,
ridurre fortemente i grassi nella dieta (latte intero, burro, formaggi, fritti, carni grasse, cioccolato e insaccati).
Ormoni
Catecolamine: ormoni secreti dal surrene in risposta allo stress, determinano aumento della glicemia, della pressione e della frequenza cardiaca.
Cortisolo: ormone prodotto dal surrene, determina aumento della glicemia, della pressione.
Glucagone: ormone prodotto dal pancreas, stimola l’aumento della glicemia.
Ormone della crescita: ormone prodotto dall’ipofisi, supporta l’accrescimento nel bambino e nel giovane, aumenta la glicemia.
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Apocalypse23.
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http://www.tesionline.com/intl/pdfpublicvi.../9648/9648p.pdf
Fosforilazione ossidativa e mitocondrio. -
uonderuoman.
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approfondimenti
http://www.mitoaction.org
http://www.mrc-dunn.cam.ac.uk/research/mit...al_dysfunction/
Mitochondrial Dysfunction Group Page
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uonderuoman.
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http://www.sciencedaily.com/releases/2009/...90211094040.htm
New Test For Mysterious Metabolic Diseases
....................The team saw that levels of glutathione, the body's primary antioxidant, were significantly reduced in white blood cells from the 20 mitochondrial disease patients in the study. The observation means patients' antioxidant defenses were indeed depleted. Glutathione was also diminished in nine patients with organic acidemias, another group of metabolic diseases that researchers think may be associated with aberrant mitochondrial function.
A second finding gave the researchers a big hint about where to hunt for treatments. Patients taking antioxidant supplements did not have depleted glutathione, they found. Scientists have long suspected antioxidants such as vitamin C and vitamin E might help patients with mitochondrial disease or organic acidemias, and doctors sometimes suggest the supplements to their patients................................ -
uonderuoman.
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QUESTO è UN DOCUMENTO IMPORTANTE, sia per la fonte che per il contenuto è considerato come rivoluzionario, purtroppo prima che venga metabolizzato da certi illustri medici forse ci vorranno anni, ma il punto è che è possibile che i mitocondri vengano danneggiati e non piu come sino a poco tempo fa si pensava una persoa nasce con danno mitocondriale e non pou essere condizione acquisita ...
traduzione da emergenzatismo- grazie a loro
Una nuova ricerca dimostra che 1 bambino ogni 200 nasce con una mutazione del DNA che può portare ad una malattia devastante e a volte persino fatale
Lunedì, 11 Agosto 2008 11:21 AM
http://www.istockanalyst.com/article/viewi...id_2499545.html
La mutazione che causa i Disordini Mitocondriali è più comune di quanto si credesse.
PITTSBURGH, 11 Ago11 /PRNewswire-USNewswire/ -- La Fondazione per i Disordini mitocondriali (UMDF) ha oggi annunciato che un'importante ricerca ha scoperto che 1 persona ogni 200 ha una mutazione del DNA che potrebbe potenzialmente causare una malattia mitocondriale in loro o nei loro discendenti. La malattia mitocondriale è una malattia devastante e spesso fatale, e i disordini mitocondriali sono il cuore di molte malattie croniche ben conosciute come l'Alzheimer, il Parkinson e i disordini dello spettro autistico. Questa ricerca, che è stata in parte sovvenzionata dall'UMDF, è stata condotta da Patrick Chinnery, MBBS, PhD, MRCPath, FRCP, Wellcome Senior Fellow in Genetica Clinica e professore di neurogenetica alla Newcastle University in Inghilterra. Le scoperte del Dr. Chinnery sono pubblicate sulll'ultimo numero dell'American Journal of Human Genetics.
"Questa sensazionale scoperta conferma ciò che i ricercatori e gli esperti credono da diverso tempo e cioè che la malattia mitocondriale non è rara" ha detto Charles A. Mohan, Direttore Esecutivo e CEO dell' UMDF. "Sappiamo che 1 persona su 200 porta la mutazione genetica di questa orribile, devastante malattia e questa scoperta comporta la necessità di ulteriori ricerche per aiutare una migliore diagnosi e la cura delle persone che ne sono colpite. Occorre anche capire come la disfunzione mitocondriale sia connessa con altre malattie".
Le malattie mitocondriali sono estremamente complicate e spesso non vengono diagnosticate o sono equivocate per anni. Si sviluppano quando i mitocondri, la principale fonte di energia del corpo, non funzionano adeguatamente. I mitocondri sono responsabili della produzione del 90% dell'energia necessaria al corpo per vivere e crescere. Siccome sono presenti in quasi tutte le cellule umane, la conseguente mancanza di energia per il loro malfunzionamento causa una malattia che colpisce praticamente tutti i tessuti del corpo. La gravità dei sintomi e come la malattia si manifesta varia da persona a persona: si può soffrire di difficoltà respiratorie, crisi epilettiche incontrollabili e/o problemi digestivi o non essere in grado di camminare, parlare, vedere o sentire.
'La dimostrazione fatta dal Dr. Chinnery e colleghi che almeno 1 persona ogni 200 nati porta mutazioni conosciute del DNA mitocondriale che indicano disfunzioni mitocondriali è uno dei più grandi fattori di rischio per le malattie" ha detto il Dr. Douglas C. Wallace, Donald Bren Professor di Medicina Molecolare, Direttore del Center for Molecular and Mitochondrial Medicine and Genetics, presso l' Università di California-Irvine. "Questa nuova osservazione accresce il numero sempre in aumento di evidenze che indicano che comuni sequenze di DNA mitocondriale regolano il rischio di sviluppare una grande varietà di malattie, tra cui il diabete, malattie cardiovascolari, Morbo di Parkinson, Alzheimer, vari tipi di cancro e anche la longevità".
Il DNA mitocondriale codifica geni essenziali per la produzione di energia mitocondriale. La disfunzione mitocondriale rappresenta un'area assolutamente inesplorata della biologia umana di vitale importanza e, insieme alle malattie di cui detto sopra, è implicata anche in malattie autoimmuni come la sclerosi multipla e il lupus. Sebbene non si possa ancora affermare che la disfunzione mitocondriale causa questi problemi, è chiaro che i mitocondri sono coinvolti perchè il loro funzionamento è considerevolmente disturbato.
'La ricerca del Dr. Chinnery solleva molte altre nuove domande, a nessuna delle quali si può rispondere senza destinare ulteriori milioni di dollari alla ricerca in questo campo", ha detto Mohan. "Queste ricerche sono molto promettenti e alla fine l'investimeno che faremo potrebbe rendere possibile a medici e ricercatori di trasformare la medicina a beneficio non solo di coloro che soffrono di disturbi mitocondriali, ma dei molti milioni di Americani che soffrono di tantissime malattie ad essi relative".
Lo studio del Dr. Chinnery è stato eseguito su 3000 campioni random di sangue prelevati dal cordone ombelicale neonatale, con uno screening per 10 specifiche mutazioni del DNA relative alla malattia mitocondriale. Le scoperte dello studio stabiliscono che l'incidenza di nuove mutazioni e la frequenza di portatori asintomatici non sono rare e sottolinea l'importanza di sviluppare nuovi approcci per prevenirne la trasmissione.
FONTE: United Mitochondrial Disease Foundation
Notizia rivoluzionaria: 1 persona su 200 ha una mutazione coivolta nelle malattie mitocondriali. Sia le malattie che le disfunzioni mitocondriali sono più comuni di quanto finora supposto. Le implicazioni di questa scoperta sono enormi per l'autismo e altri disturbi.
In febbraio, quando il governo americano ammise che i vaccini erano la causa dell'autismo nella piccola Hannah Poling, molti esperti dichiararono che la malattia della piccola, un disturbo mitocondriale, era estremamente raro, tanto raro, infatti, che non vi erano collegamenti con gli altri casi di autismo.
Ma oggi la "United Mitochondrial Disease Foundation" ha annunciato "una pietra miliare nella ricerca scientifica" che dimostra che almeno una persona sana su 200 "porta con sè una mutazione mitocondriale patogenica che ha il potenziale di causare malattie".
La scoperta è stata pubblicata nella corrente edizione del American Journal of Human Genetics. "Questa è una notizia eccezionale" mi ha detto il direttore dell'UMFD, "i miei colleghi la hanno definita rivoluzionaria:abbiamo dimostrato che le malattie mitocondriali non sono rare".
I mitocondri sono come delle centrali energetiche e si trovano in molte cellule;sono responsabili della produzione della energia. Sono anche importanti per il funzionamento dei neurotrasmettitori e sono concentrati maggiormente nelle cellule del cervello e del sistema nervoso centrale. Finora le stime erano ferme su 1 su 4000, mentre questo studio dimostra che il numero è 20 volte maggiore.
Questo significa che una persona su 200 può sviluppare un tipo di disturbo mitocondriale, nel corso della vita, e che questo dipende in parte da cause ambientali.
L' UMFD ha rilasciato una dichiarazione secondo la quale i disturbi mitocondriali sono "alla base di molti disturbi e malattie, come Alzheimer, Parkinson e autismo".
Gli uomini hanno due tipi di DNA:nucleare e mitocondriale. Lo studio ha esaminato le 10 mutazioni nel DNA mitocondriale conosciute e lo hanno identificato nel cordone ombelicale di 1 ogni 200 nati. Lo studio ha esaminato esclusivamente la classica "malattia" mitocondriale. Nella forma classica, le mutazioni ereditarie del DNA mitocondriale sono passate dalla madre causando diverse patologia, tra cui crisi epilettiche, problemi digestivi, paralisi, cecità, malattie cardiache, disturbi del neurosviluppo. La forma classica è abbastanza grave e a volte fatale. Ma non è rara. Questo ci porta ad Hannah Poling: lei non ha la forma classica, ereditata dalla madre. Hannah condivide con la madre la stessa mutazione in un singolo punto del DNA mitocondriale, ma la mutazione è apparentemenete benigna (la madre infatti sta bene), non è descritta nella letteratura medica e non è associata ad alcuna patologia. Hannah invece sembra avere una forma di "disfunzione" mitocondriale, molto più leggera, spesso asintomatica; una forma che porta a una riduzione di energia cellulare senza altri segni di grave "malattia" mitocondriale. In aprile avevo riportato che dei ricercatori a Baltimora stavano studiando 30 bambini in una clinica per l'autismo che avevano dei marker quasi identici ad una disfunzione mitocondriale lieve. Una di questi era Hannah Poling.
Tutti e 30 i bambini avevano avuto uno sviluppo normale fino a che erano entrati in contatto con lo stesso tipo di stress immunitario e avevano iniziato a mostrare, subito dopo, segni di autismo regressivo.
In 28 casi, dissero i medici, lo stress fu causato da febbri tipiche dell'infanzia, mentre negli altri due casi, tra cui quello di Hannah, il fattore esacerbante furono i vaccini. I medici - che parlarono un una conferenza della CDC - riportarono che le disfunzioni mitocondriali erano trovate nell'autismo "in numeri tali da non potersi considerare una evenienza rara". Le stime sulla percentuale di disfunzioni mitocondriali nell'autismo sono del 7-20%, mentre nei casi di autismo regressivo sono molto più alte. Questa forma leggera di disturbo mitocondriale, hanno detto i medici, era probabilmente causata da una mutazione sita nel DNA nucleare (non mitocondriale) e ereditata dal padre invece che dalla madre.
Sorprendentemente, la mutazione nucleare che porta il rischio di disfunzioni potrebbe essere comune in 1 su 400 fino a 1 su 50 persone, sebbene nessuno sa quante persone abbiano sviluppato disturbi mitocondriali a causa di essa.
Tuttavia possiamo ora assumere che sia la classica malattia mitocondriale che la disfunzione siano entrambe associate con aumentato rischio di autismo. E possiamo anche assumere che nessuna delle due forme sia rara. Inoltre, sia che la diminuzione di energia cellulare origini nel DNA mitocondriale o cellulare, può aumentare il rischo di sviluppare l'autismo.
Questo potrebbe significare che ci sono un numero considerevole di bambini tra uno e due anni tra quelli che ci circondano, potenzialmente vulnerabili a una regressione autistica, scatenata da qualche stress immunitario - sia relativa ai vaccini che no.
La dichiarazione dell'UMDF dice anche che "le disfunzioni mitocondriali rappresentano una grande area inesplorata della biologia umana, di vitale importanza per la salute, che è anche implicata in malattie autoimmuni come sclerosi multipla e lupus. Non può essere ancora detto che le disfunzioni mitocondriali causino questi problemi, ma è chiaro che i mitocondri sono coinvolti perchè la loro funzione è notevolmente disturbata".
Questo nuovo studio suggerisce che le disfunzioni mitocondriali sono un importante rischio nelle malattie, secondo il dr Wallace, professore di medicina molecolare e direttore del Center for Molecular and Mitochondrial Medicine and Genetics presso l' University of California-Irvine. Il dr Wallace è uno dei più importanti ricercatori sui mitocondri, membro dell'UMDF e padre di un 23enne con autismo.
In aprile il dr Wallace aveva riferito al Vaccine Safety Working Group del National Vaccine Advisory Committee che le troppe vaccinazioni in persone con disturbi mitocondriali erano una preoccupazione profonda,specie alla luce del caso di Hannah, che ricevette 9 vaccinazioni in una sola volta.
"Abbiamo sempre sostenuto di diradare le vaccinazioni quanto possibile perchè ogni volta che si vaccina si crea una situazione pericolosa, e se un bambino ha un sistema non perfettamente funzionante questo può scatenare altri problemi clinici".
Questo per dire che bambini con mitocondri danneggiati possono anche avere sistemi immunitari danneggiati. Ovvero ogni bambino con un sistema immunitario non perfetto potrebbe non essere in grado di reggere nove vaccini in una volta sola.
Il CDC ha detto che che i vaccini multipli sono sicuri "per bambini con un normale sistema immunitario", ma non menziona i rischi per tutti gli altri. Ma, come dice il dr Wallace, "non sappiamo cosa è sicuro. Non conosciamo l'attuale rischio di una persona con lieve disturbo mitocondriale nell'essere messo a rischio da vaccinazioni o da infezioni"
"Esiste una relazione tra disturbi mitocondriali e vaccinazioni e tra disrurbi mitocondriali e autismo? - chiede retoricamente il dr Wallace - Potrebbe una vaccinazione o un'infezione iniziare un incipiente disturbo mitocondriale, come è stato suggerito?"
Solo grandi investimenti nella ricerca potranno dare risposte, che ora sono ancora più pressanti vista la non rarità.
"Questo ci aiuterà ad educare i membri del Congresso a incoraggiare il NIH a finanziare specificatamente studi su disfunzioni e malattie mitocondriali: vorremmo vedere i risultati capendo meglio il legame tra metabolismo energetico e quello che chiamiamo "sexy disease".
Anche io spero che i nostri ricercatori saltino su questo particolare treno scientifico prima che lasci la stazione. Sembra che molte più vite siano a rischio per molte più malattie (ben oltre l'autismo) di quanto abbiamo mai immaginato.
In aggiunta al litio, farmaci specifici elencati che sono noti per indurre danno mitocondriale includono l'aspirina, acetaminofene (paracetamolo / Tylenol); fenoprofen (Nalfon); indometacina (Indocin, Indocid); naprossene (Naprosyn); lidocaina; amiodarone (Cordarone); tetracicline ; Amtitriptyline; citalopram (Cipramil); fluoxetina (Prozac); clorpromazina (Largactil); diazepam (Valium); galantamina (Reminyl) e le statine, tra gli altri.
'stato nel 1994 a Dublino il Meeting Internazionale su ME / CFS (che si è svolto sotto l'egida della Federazione Mondiale di Neurologia) che Charles Poser, Professore Ordinario di Neurologia presso la Harvard, ha confermato che le reazioni avverse ai farmaci è praticamente "pathognomonic" di ME / CFS , E che una paradossale o inappropriato reazione a farmaci è uno dei più importanti criteri di cui al ME / CFS.
Altra segnalazione: mi pare che anche nell’autismo ci sia ( in comune con ME/cfs Ciclo Krebs-Squilibrio TH- Glutatione produzione-problemi di detossificazione… ecce..) problemi con acido lattico;
http://www.cfids.org/cfidslink/2007/neurobiological.asp ( "Questi risultati mostrano che una significativa percentuale di pazienti con diagnosi di (ME) CFS hanno elevati livelli di lattato ventricolare, suggerendo anaerobica di trasformazione energetica nel cervello e / o disfunzione mitocondriale "). (Elevati livelli di lattato nel sangue dopo il lieve esercizio sono considerati come un segno di danno mitocondriale) Bell DS: http://dfwcfids.net/index.phpoption=com_co...2007&Itemid=754
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Apocalypse23.
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vero........peccato che ci debbano arrivare persone come noi e i medici no, ma è normale troppo impegnati a far soldi.
Il litio tanto x citarne uno ha un effetto devastante sulla tiroide.
Quando cominceranno in Italia a fare studi sulla funzionalità mitocondriale??? probabilmente mai, non per la massa, perchè se lo facessero salterebbe l'intera sanità,e tutte le malattie dai deus ex machinae chiamate con nomi altisonanti, salterebbero.
Triste ma è così, ma finchè riusciamo a parlarne va bene, rendiamo noto al popolino le condizioni nelle quali tanta gente vera malgrado loro,
gnostici.
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uonderuoman.
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si ricollega anche al file di apo su acidi grassi
Here the hypothesis is advanced that the multi-system disturbances in CFS/ME are caused by disturbances in the homeostasis of endogenous hydrogen sulfide (H2S) and result in mitochondrial dysfunction.
http://www.prohealth.com/fibromyalgia/blog....cfm?id=1314423
Hypothesis: Chronic fatigue syndrome is caused by dysregulation of hydrogen sulfide metabolism
Journal: Med Hypotheses. 2008 Sep 15. [Epub ahead of print]
Author: Marian Dix Lemle, Washington, DC 20008, United States, Fax: +1 202 775 0045
NLM Citation: PMID: 18799269
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uonderuoman.
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http://www.lclark.edu/~reiness/cellbio/lectures/lect13.htm
Protein Targeting and Organelle Biogenesis
MITOCHONDRIA:
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uonderuoman.
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DA EMERGENZAUTISMO- sempre grazie
dossaggio di glutathione può essere utile come diagnosi indiretta di un disordine mitocondriale?
New Test For Mysterious Metabolic Diseases
ScienceDaily (Feb. 16, 2009) — Scientists at Stanford University School of Medicine have devised a much-needed way to monitor and find treatments for a mysterious and devastating group of metabolic diseases that arise from mutations in cells' fuel-burning mechanism.
Mitochondrial disorders can cause organ failure, seizures, stroke-like episodes and premature death. The diseases—more than three dozen in total—arise from genetic errors of the mitochondria, the cell structures that process oxygen and turn food molecules into useable energy. Mitochondrial disorders affect one in 4,000 kids and one in 8,500 adults. They are difficult to diagnose, and no treatments or cures exist.
But that could soon change. A team at Stanford and Lucile Packard Children's Hospital has discovered a biological marker they can use to monitor the diseases. The finding will enable researchers to hunt for treatments and help physicians check patients' status before health crises erupt. The research was published online Feb. 9 in the Proceedings of the National Academy of Sciences.
"When a car engine doesn't work right, it smokes," said senior study author Greg Enns, MB, ChB, who is professor of pediatrics at Stanford University School of Medicine and director of the biochemical genetics program at Packard. "What we looked for is, in essence, biochemical smoke."
Like a car engine, when mitochondria are not burning fuel cleanly, they kick out nasty gunk. Defective mitochondria produce large quantities of oxygen free radicals—highly reactive molecules that damage DNA and cell structures. Comparing patients who have a mitochondrial disorder with healthy people in the control group, Enns' team searched for signs that free radicals overtax patients' natural antioxidant defense systems. And they found it.
"Even when these patients are coming into the clinic looking pretty healthy, they have evidence of extra metabolic stress," Enns said, noting the findings were surprising because none of the patients were in the midst of a health crisis such as organ failure when blood samples were taken. It is the first time such signs have been uniformly shown in the blood of patients across a wide range of mitochondrial disorders, he added.
The team saw that levels of glutathione, the body's primary antioxidant, were significantly reduced in white blood cells from the 20 mitochondrial disease patients in the study. The observation means patients' antioxidant defenses were indeed depleted. Glutathione was also diminished in nine patients with organic acidemias, another group of metabolic diseases that researchers think may be associated with aberrant mitochondrial function.
A second finding gave the researchers a big hint about where to hunt for treatments. Patients taking antioxidant supplements did not have depleted glutathione, they found. Scientists have long suspected antioxidants such as vitamin C and vitamin E might help patients with mitochondrial disease or organic acidemias, and doctors sometimes suggest the supplements to their patients. But no one has been able to test whether they work.
"As a clinician, one of the most frustrating things has been not being sure if supplements are doing any good," said Enns. "Now we're able to take a baseline blood reading and see 'before' and 'after' snapshots."
William Craigen, MD, PhD, the director of the metabolic clinic at Texas Children's Hospital, called this finding "the beginning of insight into the mechanisms of mitochondrial disease." Craigen, who is also medical director for the mitochondrial diagnostic lab at Baylor College of Medicine, was not involved in the Stanford study. "This new research provides an opportunity to start treating a heterogeneous group of diseases in a single fashion, with a simple and easy-to-administer treatment, potentially improving patients' long-term outcomes," he added.
Glutathione measurements could also help diagnose patients, Enns said, by giving physicians a clear indication that something is awry in the mitochondria. Genetic and molecular tests have already led to increases in the number of diagnoses, but the diagnosis is still difficult to pin down.
The method Enns' team used to measure glutathione, called high-dimensional flow cytometry, has limitations: it requires very fresh blood samples, uses expensive equipment only available in research labs, and provides relative rather than absolute glutathione measurements. Now that the team knows what metabolic change to look for, they're working to develop a more broadly applicable measurement technique.
And glutathione measurements could help scientists unravel other disease mysteries, too. "You name the disease, you can postulate mitochondrial involvement," Enns said. "It's been proposed for everything from poor vision to hearing loss, kidney disease, liver disease, autism spectrum disorders, diabetes, Alzheimer disease, cancers. Our work could lead to research on therapies for a broad range of disorders."
Elevated Cerebrospinal Fluid Lactate Concentrations in Patients with Bipolar Disorder and Schizophrenia: Implications for the Mitochondrial Dysfunction Hypothesis
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=A...db6ffb50eca5325
Neurosci (2008) 28: 11550-6.
Chelation of mitochondrial iron prevents seizure-induced mitochondrial dysfunction and neuronal injury.
LP Liang, SG Jarrett, M Patel
Chelatable iron is an important catalyst for the initiation and propagation of free radical reactions and implicated in the pathogenesis of diverse neuronal disorders. Studies in our laboratory have shown that mitochondria are the principal source of reactive oxygen species production after status epilepticus (SE). We asked whether SE modulates mitochondrial iron levels by two independent methods and whether consequent mitochondrial dysfunction and neuronal injury could be ameliorated with a cell-permeable iron chelator. Kainate-induced SE resulted in a time-dependent increase in chelatable iron in mitochondrial but not cytosolic fractions of the rat hippocampus. Systemically administered N,N'-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine-N,N'-diacetic acid (HBED), a synthetic iron chelator, ameliorated SE-induced changes in chelatable iron, mitochondrial oxidative stress (8-hydroxy-2' deoxyguanosine and glutathione depletion), mitochondrial DNA integrity and hippocampal cell loss. Measurement of brain HBED levels after systemic administration confirmed its penetration in hippocampal mitochondria. These results suggest a role for mitochondrial iron in the pathogenesis of SE-induced brain damage and subcellular iron chelation as a novel therapeutic approach for its management.
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uonderuoman.
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calcio e mitocondri
ricerca italiana 2008
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncur.../mp200863a.html
Altered calcium homeostasis in autism-spectrum disorders: evidence from biochemical and genetic studies of the mitochondrial aspartate/glutamate carrier AGC1
Correspondence: Professor AM Persico, Laboratory of Molecular Psychiatry and Neurogenetics, University 'Campus Bio-Medico', Via Alvaro del Portillo 21, I-00128 Rome, Italy. E-mail: [email protected]; Professor L Palmieri, Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology, Department of Pharmaco-Biology, University of Bari, Via Orabona 4, Bari 70125, Italy. E-mail: [email protected]
absctrat
Autism is a severe developmental disorder, whose pathogenetic underpinnings are still largely unknown. Temporocortical gray matter from six matched patient–control pairs was used to perform post-mortem biochemical and genetic studies of the mitochondrial aspartate/glutamate carrier (AGC), which participates in the aspartate/malate reduced nicotinamide adenine dinucleotide shuttle and is physiologically activated by calcium (Ca2+). AGC transport rates were significantly higher in tissue homogenates from all six patients, including those with no history of seizures and with normal electroencephalograms prior to death. This increase was consistently blunted by the Ca2+ chelator ethylene glycol tetraacetic acid; neocortical Ca2+ levels were significantly higher in all six patients; no difference in AGC transport rates was found in isolated mitochondria from patients and controls following removal of the Ca2+-containing postmitochondrial supernatant. Expression of AGC1, the predominant AGC isoform in brain, and cytochrome c oxidase activity were both increased in autistic patients, indicating an activation of mitochondrial metabolism. Furthermore, oxidized mitochondrial proteins were markedly increased in four of the six patients. Variants of the AGC1-encoding SLC25A12 gene were neither correlated with AGC activation nor associated with autism-spectrum disorders in 309 simplex and 17 multiplex families, whereas some unaffected siblings may carry a protective gene variant. Therefore, excessive Ca2+ levels are responsible for boosting AGC activity, mitochondrial metabolism and, to a more variable degree, oxidative stress in autistic brains. AGC and altered Ca2+ homeostasis play a key interactive role in the cascade of signaling events leading to autism: their modulation could provide new preventive and therapeutic strategies.. -
uonderuoman.
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se qualche volontario puo fare un sunto traduzione lo ringrazio di cuore.
http://www.autismcalciumchannelopathy.com/...chondrial.html#
d questa parte:
Calcium homeostasis and mitochondria
One of the functions of mitochondria is to store free calcium. Release of this stored calcium back into the interior of the cell can initiate calcium spikes or waves. These events coordinate various processes in different types of cells, for example neurotransmitter release in nerve cells and release of hormones in endocrine cells. Excess calcium ions stored in mitochondria can inhibit oxidative phosphorylation. In the nerve cells this can causes an irreversible reduction in the energy status of nerve terminals, which can initiate pathophysiological processes in those cells.
Numerous findings have indicated a crucial role of calcium influx through L-type calcium channels in mitochondrial calcium overload and downstream mitochondrial and cellular dysfuctions. It has been shown that blockade of LTCC in the plasma membrane not only inhibits an increase in cellular calcium but also stabilizes mitochondrial membranes calcium homeostasis and generation of ROS by mitochondria [16760264, 11746731]. In one study inhibition of calcium inward current with verapamil protected against oxidative stress as well as morphological changes and dysfunction of mitochondria [16644187] (Oxidative_Stress). There are some indications that, simultanious to LTCC, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are also involved in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and ATP depletion mediated by calcium influx [12473387].
The involvement of LTCC in cellular and mitochondrial accumulation of calcium has been demonstrated in vitro in hypoxic renal tubular cells [15339981], and in bovine chromaffin cells [11500491], showing that these channels play an important role in regulating mitochondrial permeability transition, cytochrome c release, caspase activation, and ATP depletion-induced mitochondrial apoptosis. The reduced efficiency of handling of intracellular calcium loads in neurons may be an important factor contributing to the onset of neuronal damage during hypoxia and ischaemia [8012725]. Calcium influx through LTCC is involved in the ischemic damage in neonatal brain which manifests itself as a decrease in the energy state, with decreased levels of phosphocreatine and ATP, and an increases in lactate [88974726] (see Hypoxia/Ischemia).
At the same time deenergization of mitochondria affects the cellular calcium influx rate [10930575]. Several inherited human encephalomyopathies exhibit neurological symptoms, including autism-related symptoms, in association with specific mitochondrial mutations [7846043]. It can therefore be proposed that this inability to regulate calcium influx and homeostasis is one of the probable mechanisms behind increased neuronal vulnerability and subsequent development of autistic-like behavioural symptoms in human encephalomyopathies.. -
uonderuoman.
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http://www.torrinomedica.it/studio/generaf...iche/DARUMA.asp
idebenone o q10?.
MITOCONDRIricerche disfunzioni |