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Linfopenia, infezioni respiratorie ricorrenti e……
Servizio di immunologia, 17 novembre 2005
Relatore Dott.ssa Francesca Lippi, Tutor Prof.ssa Chiara Azzari
Il caso clinico
XX, femmina: a 39 giorni di vita presenta tosse catarrale e diminuzione della crescita. A 45 giorni di vita ricovero con diagnosi di “bronchite asmatiforme”. Continua tosse catarrale e scarsa crescita fino a tre mesi e mezzo quando viene ricoverata presso la Pediatria Medica B dell’ospedale Meyer.
YY, maschio: ad un mese di vita ricovero per “bronchiolite e broncopolmonite interstiziale bilaterale” a lenta risoluzione. Trasferimento presso il reparto di Pediatria Medica C dell’ospedale Meyer.
In entrambe i bambini si riscontrano importante leucopenia con linfopenia ed eosinofilia; nel sospetto di SCID (immunodeficienza severa combinata) viene immediatamente richiesta tipizzazione sottopopolazioni linfocitarie e dosaggio immunoglobuline. I risultati dimostrano con grave deficit di linfociti T e B, e grave ipo-γ-globulinemia ed ipertransaminasemia. La diagnosi di SCID è confermata. Per effettuare diagnosi differenziale tra le varie forme di SCID si valuta l’attività dell’enzima Adenosina deaminasi (ADA) e si iniziano le indagini biomolecolari. Il dosaggio di ADA è significativamente ridotto rispetto al range di normalità. Viene pertanto formulata in entrambi i bambini la diagnosi di immunodeficienza severa combinata da deficit di ADA che viene confermata dalle indagini molecolari.
XX viene inviata a Brescia per eseguire trapianto da donatore compatibile HLA identico (sorella).
YY invece, per l’assenza di un donatore compatibile, inizia terapia enzimatica sostitutiva con ADAGEN (PEG-ADA 60 U/kg i.m. 2 volte/sett.). Dopo 4 mesi di terapia presenta: anemia emolitica autoimmune, conosciuta come possibile effetto collaterale della terapia con PEG-ADA . Gli episodi di anemia emolitica diventano ricorrenti e resistenti alla terapia standard (boli di corticosteroidi, infusione di immunoglobuline e trasfusioni di globuli rossi concentrati); si decide di effettuare terapia con Mab-thera (Rituximab, anti CD20). Dopo 3,5 mesi dalla conclusione della terapia i CD20 persistono a valori di 0,5% (valore normale 6-25%) e non si sono ripresentai episodi di anemia emolitica.
Immunodeficienze severe combinate (SCID)
Sono un gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da difetti nello sviluppo e/o funzione dei linfociti T (variamente associati all’alterazione di altre linee linfocitarie come B o NK ) e livelli di immunoglobuline circolanti molto bassi.
Nella Tabella 1 sono rappresentate le principali forme con i rispettivi difetti immunologici, le modalità di trasmissione e la mutazione genica di base.
Sono patologie con una frequenza pari ad 1: 50-100.000 nati vivi.
Le caratteristiche cliniche comuni sono:
• precoce insorgenza di molteplici infezioni (Diarrea cronica, pneumopatia interstiziale, candidiasi persistente…) usualmente resistenti al trattamento.
• infezioni causate da microrganismi opportunistici (Pneumocystis carinii, Aspergillus, Adenovirus, Cytomegalovirus, VRS…)
• epatite cronica o colangite sclerosante
• encefalopatia cronica
• frequenti lesioni cutanee (mollusco contagioso, eczema, cellulite, dermatite seborroica…)
• segni e sintomi di GvHD per il passaggio transplacentare di linfociti materni (rashes, linfopenia, eosinofilia, aumento degli enzimi epatici ).
La prognosi è severa: morte entro il primo anno di vita se la patologia non è trattata; la terapia standard è il trapianto di midollo osseo. In attesa di questo si può prolungare la sopravvivenza con l’infusione di immunoglobuline, il trattamento aggressivo delle infezioni e la terapia profilattica con cotrimoxazolo per la prevenzione della polmonite da Pneumocistis carinii.
Immunodeficienze severe combinate da deficit di ADA
Costituiscono il 15% di tutti i casi di SCID e sono il 30-40% delle forme autosomiche-recessive. L’età di diagnosi solitamente è intorno ai 3-4 mesi ed il sospetto sorge per l’assenza di tessuto linfoide, infezioni ripetute e resistenti al trattamento, linfociti T B e cellule NK periferici ridotti in numero assoluto: ADA-SCID è l’unica immunodeficienza in cui tutte e tre le linee cellulari (T,B,NK) sono severamente colpite. Accanto al quadro immunologico, sicuramente ben conosciuto, ci sono anche caratteristiche non immunologiche come l’ipertransaminasemia, alterazioni neurologiche (spasticità, disordini del movimento, nistagmo, difetti sensoriali), ritardo evolutivo, alterazioni nello sviluppo neuropsicologico. Inoltre reperti patologici caratteristici sono: timo assente o piccolo e displasico, assenza di linfociti nei linfonodi e nella milza, anormalità scheletriche (giunzioni costocondrali prominenti, displasia pelvica…), sclerosi mesangiale dei glomeruli renali, disordini epatici (fibrosi portale).
La patogenesi è legata al deficit dell’attività dell’enzima adenosina deaminasi, importante per il metabolismo delle purine, ed al conseguente accumulo di metabolici tossici. Questi si ritrovano in molti tessuti ma i linfociti sono forse le cellule più sensibili al danno da accumulo. Gli effetti più evidenti sono la linfopenia con riduzione della replicazione e induzione dell’apoptosi, alterazione nella sintesi di immunoglobuline e T-cell receptor e deficit della funzione linfocitaria. E’ stato recentemente ipotizzato che le alterazioni scheletriche, neurologiche, renali o epatiche e l’insufficienza polmonare potrebbero non essere secondarie all’immunodeficienza ma essere la diretta conseguenza dei disturbi metabolici associati all’accumulo di metabolici per il deficit di ADA.
La diagnosi si effettua dosando l’attività enzimatica negli eritrociti; il trattamento prevede per i pazienti con donatori HLA-identici trapianto di midollo osseo o di cellule staminali del sangue (senza condizionamento pre-trapianto secondo le linee guida europee); valide alternative sono la terapia enzimatica sostitutiva con PEG-ADA (analogo bovino) o la terapia genica (in fase sperimentale).
Principali riferimenti bibliografici
Perosa F., Favoino E., Caragno M.A. et al. CD20: A target antigen for immunotherapy of autoimmune disease. Elsevier 2005; 4: 526-531.
Michael R.Blackburn and Rodney E. Kellems Adenosine deaminase Deficiency: Metabolic Basis of Immune deficiency and pulmonary Inflammation, Advances in immunology 86 (2005).
Belinda Chan et al. Long-term efficacy of enzyme replacement therapy of adenosina deaminase (ADA)- deficient Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Clinical immunology 2005.
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l'adenosina è un pre nucleotide cioè precursore del DNA, che insieme al d- ribosio contribuisce alla creazione dell'ATP, ma l'ADA è l'enzima che è coinvolta nel metabolismo delle purine.
nella cellula si accumulano sia la deossiadenosina, che provoca un aumento della S-adenosilomocisteina. Entrambe le sostanze sono tossiche perchè non fanno maturare i linfociti. Questa carenza provoca un accumulo di metaboliti nucleotidi in tutte le cellule, ma questo accumulo è specificamente lesivo pper lo sviluppo delle cellule T e le cellule B. È certamente più dannoso per le cellule T, e quindi i pazienti hanno una ghiandola Timica sottosviluppata. Come risultato, il sistema immunitario è gravemente compromesso o completamente assente.quindi a parte tutte le schifezze che hanno dato a questi bambini forse bisognerebbe cercare di più su questo enzima, ma da quello che ho capito questo enzima è di derivazione bovina ....sintetico ........solito discorso trito marcio.
probabilmente la Terapia con immunoglobuline è la più efficace potendola........................ fare................ sempre.
bye.
le Purine........ricerchina..........
Linfocitopenia idiopatica delle cellule CD4 |