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ANEMIA: UN APPROCCIO DIAGNOSTICO
“Voglio dire in una sola frase, ciò che i filosofi dicono in pagine e pagine di libri.”- Friedrich Nietzsche
Principi generali
L'anemia è un segno, non una malattia.
Le anemie sono processi dinamici.
Nonostante gli anziani siano più inclini all'anemia, la vecchiaia non è la causa dell'anemia.
la diagnosi di anemia ferrocarenziale necessita ulteriori indagini.
Indagini iniziali
Un buon medico (sia esso ospedaliero che generico), di fronte ad un'anemia, ricerca una perdita ematica, si informa sulla durata dell'anemia, sull'anamnesi familiare dell'anemia, sull'uso di medicinali, ecc;. L'esame dovrebbe includere la ricerca di un'eventuale splenomegalia, sangue occulto nelle feci, ecc;.
L'esame dello striscio fornisce, spesso, molti indizi utili.
La conta dei reticolociti permette di capire se il problema è legato ad eventuali patologie del midollo osseo oppure se è dovuto ad eccessive perdite di sangue o a distruzione ematica.
Con le informazioni di cui sopra, il medico può richiedere esami più specifici per indagare sull'eziologia dell'anemia.
Data la frequenza della carenza di ferro e la non specificità degli indici di RBC, la ferritina plasmatica dovrebbe essere sempre controllata in tutti i pazienti anemici.
E' necessario spendere qualche parola anche per RDW. Un tempo reclamizzato come mezzo miracoloso per la diagnosi dell'anemia, ora, invece, studi più recenti, hanno dimostrato la sua scarsa utilità nella diagnosi della talassemia, delle carenze di ferro, dei folati e della vitamina B12, della mielodisplasia, e dell'anemia da malattie croniche (ACD). Quest'indice è usato, ormai, soltanto da medici pigri e antiquati.
Conta dei reticolociti
Per essere veramente utile, la conta dei reticolociti dovrebbe essere adattata all'ematocrito del paziente. Anche quando l'ematocrito è basso, i reticolociti vengono rilasciati dal midollo osseo prima, per cui bisogna tener conto di questo fenomeno. Quindi:
Valore assoluto = numero di reticolociti del paziente x (Htc/45)
Valore corretto = conta reticolocitica assoluta / tempo di maturazione
(tempo di maturazione: 1 per Hct = 45%; 1,5 per Hct = 35%; 2 per Hct = 25%; 2,5 per Hct =15%)
OPPURE
Numero totale di reticolociti = valore assoluto x numero di RBC.
Un aumentato valore di reticolociti ( più del 2-3% o 100.000/mm3 in totale) si nota nelle perdite ematiche e nei processi emolitici, nonostante più del 25% delle anemie emolitiche presenti una normale conta reticolocitica dovuta alla distruzione immunologia dei precursori dei globuli rossi. La conta reticolocitica risulta molto più utile con valori molto bassi (< 0,1%) o maggiori del 3% (100.000/mm3 in totale).
Anemia: eziologia
Difetto di produzione:
carenze nutrizionali- vitamina B12, folati e carenze di ferro
infiammazioni/ malattie croniche
patologie primarie del midollo- aplasia dei globuli rossi, mielodisplasia.
Sequestrazione (ipersplenismo)- generalmente associato a pancitopenia
Diluizione del sangue- diffusa in pazienti ospedalizzati. Il volume plasmatico aumenta quando il paziente è allettato e quando smette di fumare. È il possibile responsabile dell'abbassamento del 3-6% dei valori dell'ematocrito nei primi due giorni di ospedalizzazione.
Emorragie
Distruzione ematica.
Carenza di ferro: diagnosi
Gli indici di RBC costituiscono un valore diagnostico poco importante, a meno che il MCV sia al di sotto di 70fl che viene riscontrato solo nella carenza di ferro e nella talassemia.
Il ferro plasmatico può diminuire in varie condizioni fra le quali carenza di ferro, infiammazioni, stress. I valori di ferro plasmatico variano consistentemente dalla mattina alla sera, da un giorno all'altro. Le piccole quantità di ferro contenute in un multivitaminico possono portare ad un falso innalzamento del ferro anche dopo più di 24 ore.
Il test sulla capacità legante del ferro (TIBC) è specifico per la carenza di ferro (vicino al 100%) ma ha una bassa sensibilità (meno del 30%).
La saturazione del ferro (Fe/TIBC x 100) può diminuire al di sotto del 17% sia nell'anemia da malattie croniche che nella carenza di ferro, ed è di scarso aiuto nella distinzione tra le due.
In un paziente normale, la ferritina plasmatica è direttamente correlata alla riserva di ferro. Questa relazione si mantiene anche negli stati infiammatori nonostante la curva sia spostata verso sinistra. Questo significa che per un dato livello di ferro di riserva, in un paziente con uno stato infiammatorio, la ferritina plasmatica è più alta. Un livello di ferritina maggiore di 100ng/ml porta a scartare un'anemia ferropenica in qualunque paziente. L'unica eccezione sta nelle epatiti acute o nelle necrosi epatiche (non nelle malattie croniche del fegato) dove la ferritina sierica sarà considerevolmente più elevata a causa del rilascio delle riserve di ferro. La ferritina può risultare erroneamente elevata in diverse TB e nella malattia di Hodgkin. Al di là di queste poche eccezioni, il dosaggio della ferritina è il test più utile per misurare le riserva di ferro.
Amenia microcitemica: diagnosi differenziale
Carenza di ferro. La mancanza di ferro porta ad una diminuzione dell'emoglobina necessaria allo sviluppo dei globuli rossi. Di conseguenza, gli eritrociti prodotti, contenendo poca emoglobina, risultano più piccoli. Il primo segno di carenza di ferro è la diminuzione delle riserve di ferro. A questo stadio il CBC è ancora nella norma, come nella norma risultano tutti gli altri indici; l'unico segno identificabile si nota con lo striscio che evidenzia cellule microcitiche/ ipocromiche. Gradualmente, l'anemia evolve nello stadio della classica anemia microcitica/ ipocromica. La diagnosi viene fatta dosando la riserva di ferro (che sarà diminuita) nel midollo osseo. Biochimicamente, la diagnosi viene confermata da un TIBC molto alto e da un basso livello di ferritina.le maggiori difficoltà diagnostiche si riscontrano nel distinguere la carenza di ferro dalle anemie da malattie croniche.
Anemia da malattie croniche (anemia causata da un difetto nell'utilizzazione del ferro). In pazienti affetti da uno stato infiammatorio, il ferro viene trattenuto nel sistema RE e non può essere utilizzato per lo sviluppo dei globuli rossi (difetto dell'utilizzazione del ferro). Per cui, a livello eritrocitario, il difetto si dimostra identico alla carenza di ferro e perciò porta alla formazione di globuli rossi contenenti poca emoglobina, dando origine ad un'anemia microcitica/ipocromica. Allo stato ipoproliferativo, si aggiungono altri fattori quali una sopravvivenza minore dei globuli rossi e un livello più basso di eritropoietina. Lo stato infiammatorio porta anche ad una diminuzione del ferro plasmatico e del TIBC. Recentemente, lo spettro delle malattie associate all'anemia da malattie croniche è stato ampliato. Oltre alla classica associazione con l'arterite temporale (che può essere un segno premonitore), le artite reumatoidi, il cancro, ecc;, l'anemia da malattie croniche è stata riscontrata anche in pazienti con stati patologici non infiammatori come l'insufficienza cardiaca congestizia, COPD e diabete. I pazienti affetti da anemia da malattie croniche, hanno una diminuzione del 20% nel tasso di emoglobina e, in circa il 20-30% dei casi, si riscontrano globuli rossi microcitici. Dall'esame di laboratorio, viene fuori un altro dato importante: nelle anemia da malattie croniche si riscontrano livelli erroneamente bassi di eritropoietina corrispondenti ad un alto livello di anemia. In realtà, a causa dell'inibizione indotta da citochinesi e da altri fattori sconosciuti, nei pazienti con malattie croniche il livello di eritropoietina non aumenta con l'anemia. Ad esempio, in pazienti con mielodisplasia o con carenze nutrizionali che hanno valori di ematocrito vicini a 20, il livello di eritropoietina potrebbe aggirarsi intorna a 100 o 1000 quando, invece, un paziente con anemia da malattia cronica potrebbe avere livelli intorno ai 30 (tanto per fare un'esempio). La diagnosi viene fatta dosando i sideroblasti (precursori dei globuli rossi, che in questo caso risulterebbero diminuiti) nelle riserve di ferro del midollo osseo. Biochimicamente, l'anemia da malattie croniche è da escludere. Il test chiave è costituito dall'esclusione della carenza di ferro. Il livello di eritropoietina plasmatica è sproporzionatamente alto se confrontato con l'ematocrito. Il RWD è assolutamente di nessun valore nella distinzione tra l'anemia causata da una carenza di ferro e quella associata a malattie croniche. Il ferro serico risulta diminuito in entrambi i casi e il TIBC è basso negli stati patologici in cui la carenza di ferro e malattie croniche coesistono rendendo questi tests inutili. Per verificare lo stato delle risorse di ferro, è utile, invece, il dosaggio della ferritina: valori elevati di ferritina (più di 100ng/ml) indicano una buona riserva di ferro. In un paziente anziano o in un paziente che lamenta mal di schiena, si potrebbe escludere la presenza di mieloma multiplo attraverso l'elettroforesi delle proteine plasmatiche. In casi particolarmente difficili, si può ricorrere al dosaggio delle riserve di ferro nel midollo osseo.
Talassemia. In questa malattia vi è un difetto di produzione dell'emoglobina che porta a microcitosi. I tipi principali di questa malattia sono: la beta-talassemia, l'alfa-talassemia, l'emoglobina E. Nei pazienti eterozigoti, nel caso della beta-talassemia, si riscontrano microciti con una leggera anemia (30). Gli omozigoti hanno, invece, un'anemia piuttosto grave. Negli eterozigoti, lo striscio rivela microciti e cellule bersaglio. La diagnosi viene confermata dall'elettroforesi dell'emoglobina, che mostra un aumento dell'emoglobulina A2. Si dovrebbe anche controllare la riserva di ferro, dato che alti valori di HbA2 non verranno riscontrati in pazienti affetti sia da talassemia sia da carenza di ferro. La beta-talassemia è presente nei paesi del Mediterraneo, del Medioriente, in India, in Pakistan e del Sudest asiatico. I pazienti beta-talassemici in età fertile, dovrebbero essere informati (e dovrebbero informare i propri partner) sui rischi che corrono se il partner non ha eseguito controlli adeguati per la beta-talassemia e l'emoglobina E. Anche l'alfa-talassemia presenta microcitosi. I pazienti alfa-talassemici avranno un'elettroforesi dell'emoglobina nella norma. La diagnosi viene fatta escludendo altre cause di microcitosi e ricercando una storia familiare positiva all'anemia microcitemica; inoltre, per una diagnosi esatta, è necessario l'esame del DNA. L'alfa-talassemia ha la stessa distribuzione geografica del tipo beta, eccetto che per una frequenza molto alta in Africa (più del 40%). In pazienti di origine africana, la scoperta dell'alfa-talassemia non richiede altri esami. Pazienti di origine asiatica, in età fertile, dovrebbero far sottoporre il partner ad esami (se necessario anche l'esame del DNA) per valutare il rischio di generare figli gravemente talassemici. L'emoglobina E è, in realtà, una catena beta-emoglobinica instabile che si presenta alla maniera della talassemia. Si pensa che sia l'emoglobinopatia più comune nel mondo. L'emoglobina E è diffusa nel Sudest asiatico, soprattutto in Cambogia, Laos e Tailandia. I pazienti eterozigoti non sono anemici ma microcitemici. I pazienti omozigoti sono lievemente anemici con microcitosi e cellule bersaglio. L'importanza dell'emoglobina E sta nel fatto che i pazienti con entrambi i geni per l'emoglobina E e per la beta-talassemia hanno un'anemia grave e si comportano nella stessa maniera dei pazienti omozigoti beta-talassemici.
Anemia sideroblastica. Alla base di questo problema, sta la produzione difettosa della molecola di eme. Il deficit dell'eme porta ad un basso valore dell'emoglobina nei precursori degli eritrociti e causa microcitosi. L'anemia sideroblastica può essere congenita, dovuta a sostanze tossiche quali l'alcol, il piombo, INH, oppure può essere un disturbo midollare acquisito. Lo striscio può mostrare granulociti basofili in pazienti con avvelenamento da piombo, dimorfismo (globuli rossi macrocitici e microcitici) in pazienti con amenia sideroblastica acquisita o segni di una sindrome mielodisplastica. La diagnosi viene fatta ricercando sideroblasti anellati nelle riserve di ferro del midollo osseo. Studi sul ferro dei pazienti affetti da anemia sideroblastica, generalmente, mostrano segni di sovraccarico di ferro.
Anemie emolitiche
Le anemie emolitiche sono sia acquisite che congenite. Le caratteristiche di queste anemie sono:
LDH aumentato (LDH1)-esame sensibile ma non specifico
Aumento della bilirubina indiretta- esame sensibile ma non specifico
Aumento della conta reticolocitica- esame specifico ma non sensibile
Diminuzione della aptoglobina- esame specifico ma non sensibile
Emosiderinuria- esame specifico ma non sensibile
La bilirubina indiretta è proporzionale all'ematocrito, perciò, con un ematocrito del 45% il limite massimo normale è 1,00mg/dl, e con un ematocrito del 25,5% il limite massimo superiore per la bilirubina indiretta è 0,5mg/dl. Dato che i tests per l'emolisi sono poco sensibili e poco specifici, è necessario aumentare il livello di attenzione nel trattare questa anemia. Nelle anemie emolitiche autoimmuni (AIHA), si notano, generalmente, microsferociti nello striscio e splenomegalia durante la visita. La diagnosi viene stabilita attraverso la ricerca (che risulterà positiva) degli anticorpi diretti (test di Coombs diretto). L' AIHA può essere idiomatica oppure associate a neoplasia, sostanze tossiche o disordini autoimmuni. Non tutti i pazienti risultano positivi al test degli anticorpi diretti, ma, saranno comunque affetti da AIHA.
Le anemie emolitiche microangiopatiche sono anemie emolitiche nelle quali è presente una distruzione intravascolare dei globuli rossi. Nello striscio si notano schistociti e un LDH elevato. Le malattie più comunemente associate sono: coagulazione intravascolare, porpora trombocitopenica trombotica, la sindrome emolitico-uricemica, patologie aortico-valvolari o la presenza di una valvola aortica artificiale.
L'emoglobinuria parossimale notturna è un'anemia emolitica acquisita dovuta alla proliferazione per clonazione di eritrociti eccessivamente sensibili all'azione del complemento. Le mutazioni nel gene PIG-A (che codifica una proteina che unisce le proteine della membrana ai lipidi) danno origine a cellule ematopoietiche mancando una varietà della superficie proteica. L'emolisi può essere più cospicua di notte dando origine alla caratteristica emoglobinuria. Le anormalità tipiche dell'emolisi si possono riscontrare chiaramente in laboratorio. Formalmente, la diagnosi viene fatta tramite il test di Ham (lisi dell'acido serico) che è basato su cellule anormali eccessivamente sensibili all'azione del complemento. La cosa migliore da fare, ora, è quella di eseguire una citometria di flusso per analizzare la perdita delle proteine legate al PEG, come la CD59. La citometria di flusso è il test più sensibile per diagnosticare l'anemia parossimale notturna. La causa congenita più comune dell'emolisi è la sferocitosi ereditaria. In questa malattia la membrana dei globuli rossi è anormale e perciò porta ad una aumentata distruzione splenica. Lo striscio permette di notare sferociti, e, attraverso la visita, è possibile anche notare splenomegalia. Inoltre, questi pazienti hanno spesso una familiarità per quel che riguarda i calcoli biliari. Gli esami di laboratorio mostrano chiaramente l'emolisi e un elevato valore di MCHC. La diagnosi viene confermata da una aumentata fragilità osmotica. Altre rare cause di emolisi ematica includono l'elliptocitosi ereditaria. Carenze enzimatiche, come quella della glucosio-6- fosfato deidrogenasi, sono anche cause molto importanti della sindrome emolitica ereditaria. La stessa popolazione a rischio di talassemia è anche a rischio di deficienza della glucosio-6-foafato deidrogenasi. Questa sindrome è strettamente legata al sesso, e colpisce soltanto gli uomini. Il difetto consiste nella derivazione del monofosfato di esosio e rendi i RBC incapaci di sopportare gli stress ossidativi. Molti individui affetti da questa patologia hanno emolisi anche solo con agenti stressanti quali infezioni e assunzioni di sostanze ossidative. Esistono due sottotipi di questa malattia: il sottotipo Africano (A-) e il sottotipo Mediterraneo che in genere è più grave. Sostanze come il dapsone e il sulfametoxazolo, possono provocare emolisi molto gravi. La diagnosi viene fatta misurando l'attività enzimatica. Dato che i reticolociti aumentano l'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, durante l'emolisi si possono riscontrre falsi livelli negativi nella norma.
MACROCITOSI
Un valore alto di MCV può essere dovuto a diversi fattori, ma un'attenta storia clinica del paziente, e l'analisi dello striscio, possono restringere le possibilità diagnostiche. Si possono ottenere due grandi categorie di macrositosi basate sulla morfologia di RBC:
macrocitosi tonda - dovuta alla composizione lipidica anormale della membrana eritrocitica. L'eziologia include:
Alcolismo
Malattie del fegato
Malattie renali
Ipotiroidismo (“mixedema dei globuli rossi”)
La macrocitosi ovale (macroovalociti) è un segno di un problema di replicazione cellulare. Lo sviluppo dei globuli rossi incontra problemi nella divisione cellulare; l'RNA continua ad essere tradotto e trascritto in proteine portando alla nascita del citoplasma, mentre la formazione del nucleo ritarda. Spesso, una o più divisioni cellulari saltano, portando a cellule più grandi del normale. Le cause più comuni sono:
L'effetto di sostanze tossiche inclusa la chemioterapia citotossica (AZT, adesso, è l'eziologia più comune dell'aumento di MCV)
Anemia megaloblastica- carenza di folati o di vitamina B12- Pazienti nei quali si riscontra, tramite striscio, ipersegmentazione dei neutrofili.
Mielodisplasia- I pazienti presentano, spesso, neutrofili iposegmentati ed una anormale morfologia piastrinica. I pazienti con autoanticorpi RBC o agglutinina, possono andare incontro a sporadico aumento del valore di MCV dovuto ai globuli rossi agglutinati. In pazienti con conta reticolocitica più alta, si può riscontrare un aumento dell'MCV dovuto ad una maggiore grandezza dei reticolociti (MCV=60)
ASSORBIMENTO E METABOLISMO DELLA VITAMINA B12 E DEI FOLATI.
Folati- l'organismo conserva i folati per poco tempo (solo quattro settimane) e il mantenimento di questa riserva dipende da un adeguato apporto dietetico. I folati si trovano nei vegetali verdi a foglia, nella frutta e nel fegato. Vengono assorbiti nell'intestino tenue e circolano in forma libera oppure legati all'albumina.
Vitamina B12- Contrariamente ai folati, l'organismo conserva la vitamina B12 per tempi più lunghi (2-6 anni). L'assorbimento della vitamina B12 è molto complesso e può essere interrotto da una serie di meccanismi. La vitamina B12 viene sintetizzata dai microbi e la fonte dietetica maggiore è costituita dalle proteine animali: quando queste vengono ingerite, la vitamina B12 viene liberata dalle proteine e si lega alle "R proteine". Il complesso R proteina- vitamina B12 viaggia nel duodeno dove gli enzimi pancreatici distruggono la R proteina. Questo permette al fattore intrinseco (IF)*1 di legarsi alla vitamina B12. Questo complesso IF-vitamina B12 viene assorbito solo nell'ultimo tratto dell'ileo. La vitamina B12 si lega alla transcobalamina II e viene "spedita" ai tessuti.
VITAMINa B12 E FOLATI- PERCORSI METABOLICI
Sia la vitamina B12 che i folati, sono componenti chiave nella sintesi del DNA per il ruolo che essi svolgono nella conversione dell'uridina in timidina. Quando il metiltetraidrofolato perde un gruppo metile per formare tetraidrofolato, la vitamina B12 "porta" il gruppo metile all'omocisteina convertendola in metionina. Il tetraidrofolato viene convertito in metilenetetraidrofolato richiesto per la sintesi della timidina. Un altro ruolo della vitamina B12 è quello di essere un cofattore nella conversione del metilmalonil-CoA in succinil-CoA.
CONSEGUENZE DELLA CARENZA DI VITAMINA B12 O DEI FOLATI
Quando si ha una carenza di vitamina B12 o di folati, la sintesi della timidina viene intaccata e la sintesi del DNA subisce un'interruzione. Come descritto sopra, questo porta a cambiamenti megaloblastici in tutte la cellule che si dividono. L'incapacità di sintetizzare DNA porta ad un'eritropoiesi inefficiente. Spesso si riscontra una iperplasia eritriodea nel midollo osseo, ma molte delle cellule immature muoiono prima di giungere a maturazione. Questo processo, emolisi intramidollare, porta al classico quadro biochimico dell'LDH intaccato dall'emolisi e di bilirubinemia indiretta. Il livello di LDH è, spesso, 1.000 nei pazienti con anemia megaloblastica. La mancata sintesi del DNA intacca i neutrofili portando ad ipersegmentazione nucleare. L'anemia ha un'inizio graduale ed è molto spesso ben tollerata nonostante l'ematocrito. Spesso, si nota una media pancitopenia anche se la trombocitopenia può essere molto grave. Altri tessuti in via di separazione, vengono influenzati dal processo megaloblastico. Nel tratto gastrointestinale, questo processo può portare all'atrofia del rivestimento lumiale e conseguente malassorbimento. Inoltre, la sola mancanza di vitaminaB12 può portare a danni neurologici, ma il meccanismo con cui essi avvengono è sconosciuto.
EZIOLOGIA DELLA CARENZA DI FOLATI
Diminuzione dell'apporto
Aumento della richiesta- le donne in gravidanza possono soffrire di anemia emolitica, la psoriasi può aumentare la necessità di folati; queste due condizioni possono sviluppare carenze di folati se l'apporto non è sufficiente.
Malassobimento
Sostanze tossiche- pazienti con una carenza di folati di base sono più sensibili alla tossicità del trimetroprim/solfo, pirimetamina, e ametopterina. I contraccettivi orali e gli anti-convulsivanti portano ad un aumento del consumo dei folati.
Alcol- l'alcol intacca diversi aspetti del metabolismo dei folati. Gli alcolisti, infatti, hanno un apporto diminuito di folati e, inoltre, il metabolismo dei folati subisce interferenze che portano ad una carenza funzionale. Gli alcolisti hanno un'incapacità di conservare la riserva di folati; infatti, pur avendo valori plasmatici di acido folico normali, le riserve nei tessuti sono azzerate.
EZIOLOGIA DELLA CARENZA DI VITAMINA B12
È molto raro individuare un insufficiente apporto dietetico negli individui normali, anche se, tuttavia, esso si può notare nei vegetariani stretti che non consumano uova e latte.
Patologie gastriche come l'incapacità di ricavare vitamina B12 dagli alimenti a causa della mancanza di acido o di enzimi nello stomaco. I pazienti affetti da quest'ultimo tipo di carenza sono stati riconosciuti da poco e sono solo una parte di un gruppo molto più ampio di pazienti con deficienza di vitamina B12. Il 10-30 % degli individui che hanno subito una gastrectomia parziale, andrà incontro a carenza di B12. Anche il recente e promiscuo uso di H2 e di antagonisti dei recettori protonici sta portando ad un aumento dell'incidenza di pazienti incapaci di assorbire la vitamina B12.
La carenza del fattore intrinseco si riscontra più facilmente a causa della distruzione delle cellule epiteliali da parte degli autoanticorpi (anemia perniciosa).
Le patologie dell'intestino tenue comprendono l'insufficienza pancreatica, la sindrome da malassorbimento batterico del complesso vitamina B12 -IF (fattore intrinseco) e pazienti infestati da Diphillothrium latum.
Le patologie delle mucose includono le sindromi di malassorbimento e l'asportazione chirurgica della parte terminale dell'ileo.
APPROCCIO AL PAZIENTE AFFETTO DA ANEMIA MEGALOBLASTICA
Accertarsi che la diagnosi di anemia megaloblastica si esatta.
Accertarsi che sia presente una carenza di vitamina B12 e/o di folati.
Determinarne la causa principale.
Terapia.
ACCERTAMENTO DELLA CARENZA DI VITAMINA B12 E/O DI FOLATI
Quando si ha il sospetto che un individuo sia affetto da anemia megaloblastica o da qualche sindrome da carenza di vitamina B12, si dovrebbe procedere al dosaggio di questa sostanza e dell'omocisteina nel siero (quest'ultimo esame è più sensibile ed indicato per analizzare le risorse nei tessuti rispetto alla ricerca dei folati nel siero e nei globuli rossi) e infine, dato che più del 30% dei pazienti con anemia megaloblastica ha una concomitante carenza di ferro, sarà utile dosare anche la ferritina serica. Una delle maggiori difficoltà, però, è quella che i livelli di vitamina B12 non sono né specifici né sensibili per la carenza della B12. Livelli bassi (che si avvicinano al limite minimo considerato nella norma), sono stati associati all'anemia e a malattie neurologiche in più del 30% dei pazienti. Recentemente, è stato posto grande interesse nel dosaggio dell'omocisteina e dell'acido metilmalonico. Questi precursori danno origine ad una carenza di B12 e quindi sono senz'altro indicatori più accurati della carenza di vitamina B12 nei tessuti. Livelli aumentati di omocisteina e di acido metilmalonico sono di maggior importanza rispetto ai livelli di B12, nel mettere a punto un'adeguata terapia. In pazienti con livelli di B12 inferiori a 350, dovrebbe essere dosato anche il livello di acido metilmalonico per controllare se è realmente presente una carenza di vitamina B12.
DETERMINARE LA CAUSA PRINCIPALE
In molti pazienti con carenza di folati, dovrebbe essere ricercata la causa di questa carenza attraverso un'attenta anamnesi. La chiave sta nel determinare a che punto del complesso percorso di assorbimento della vitamina B12, si trova la “lesione”. Il test di Schilling è un test che valuta l'assorbimento della vitamina B12. Ai pazienti viene somministrata, oralmente, una dose di vitamina B12 marcata, e attraverso un'iniezione endovenosa, un'elevata dose della stessa vitamina (non marcata). La IV dose di vitamina B12 evita che la vitamina marcata e assorbita si leghi ; di conseguenza essa viene espulsa. La quantità di vitamina espulsa è indicativa della vitamina assorbita. Il test di Schilling NON è un test per la carenza di vitamina B12, ma è uno strumento utile per stabilire l'eziologia della carenza. Il test di Schilling tradizionale è chiamato “stage I”*2. Se viene espulsa più dell'8% di vitamina B12 marcata, allora si può effettuare una variante del test di Schilling che prevede l'uso di particolari accorgimenti diagnostici per localizzare la lesione. Questi accorgimenti includono la somministrazione del fattore intrinseco, di enzimi pancreatici, o antibiotici. Il test di Schilling ha, però, alcuni difetti. Il primo di questi difetti consiste nel fatto che il test richiede la collaborazione del paziente nella raccolta delle urine delle 24 ore. In secondo luogo, come detto prima, i pazienti possono avere malassorbimento secondario dovuto a carenza di vitamina B12; inoltre, molte sostanze tossiche possono dare risultati falsamente positivi. In fine, l'ultimo dei limiti principali del test di Schilling sta nel fatto che il test, nella versione classica, non è in grado di svelare quelle sindromi in cui non sia possibile dissociare la vitamina B12 dal cibo ingerito. Per ovviare a quest'ultimo limite, è stata messa a punto una variante del test in cui la vitamina B12 marcata viene aggiunta ad un pasto che viene poi ingerito da quei pazienti in cui si sospetta questa incapacità dissociativa. Nei pazienti con anemia perniciosa si possono dosare gli auto anticorpi tenendo presente che questi test non hanno specificità diagnostica. Infatti, la ricerca degli anticorpi contro FI è un esame specifico ma non sensibile e la ricerca degli anticorpi contro le cellule parietali è un esame sensibile ma non specifico per l'anemia perniciosa.
LA VITAMINA B12- CONSEGUENZE NEUROLOGICHE
Recentemente è stato scoperto che alcuni pazienti possono avere un danno neurologico dovuto a carenza di vitamina B12 anche senza essere affetti da anemia. Infatti, più del 30% dei pazienti con malattie neurologiche da carenza di B12 non ha alcun sintomo ematologico ( o ha sintomi assai lievi). Solo gli individui con gravi manifestazioni neurologiche hanno segni di malattie ematologiche di media entità. Per cui risulta abbastanza evidente che la carenza di vitamina B12 può causare, negli esseri umani, due tipi di patologie: ematologiche o neurologiche. I sintomi neurologici sono reversibili se scoperti abbastanza presto, ma purtroppo essi sono presenti spesso senza che diano grossi segni. I sintomi neurologici includono:
Parestesia- molto spesso delle dita delle mani e dei piedi. Questo è il sintomo più evidente di carenza di vitamina B12
Diminuzione del senso oscillatorio
Atassia (mancanza di cordinazione durante la deambulazione)
Aumento dei riflessi tendinei
Perdita di memoria
Cambiamenti della personalità
Ipotensione ortostatica
LA VITAMINA B12 E GLI ANZIANI
Dai principali test di screening, emerge, in più del 10-23% degli anziani, un basso livello di vitamina B12. Una ricerca ha messo in luce che il 14,5% aveva livelli al di sotto di 300pg/ml e il 56% di questi pazienti aveva alti livelli di omocisteina e di acido metilmalonico, indicativi di una carenza di vitamina B12 nei tessuti. La causa più comune della carenza è l'incapacità di assorbire la B12 proveniente dal cibo. Si è pensato che il brusco incremento nell'uso degli antagonisti di H2 aumenterà questo problema in questa fascia di popolazione. Anche i pazienti affetti da demenza senile hanno livelli più bassi di vitamina B12 rispetto a individui sani, e, in questi casi, il trattamento con la B12 non è efficace a causa, forse, del prolungato danno neurologico. Studi attuali stanno cercando di esaminare la relazione tra la carenza di vitamina B12 e le malattie nuerologiche negli anziani, e gli effetti di un intervento precoce.
Mielodisplasia
Le sindromi mielodisplastiche sono malattie del midollo osseo caratterizzate da citopenia, cellule del sangue morfologicamente anormali, cambiamenti displastici nel midollo osseo e facilità di sviluppare leucemia acuta. L'aspetto dello striscio può variare da piccoli cambiamenti a modificazioni assai profonde. La caratteristica distintiva presente nello striscio è rappresentata da cellule pseudo-Pelger Huet (neutrofili bilobati), macroovalocitosi e neutrofili iposegmentati. La mielodisplasia è una malattia tipica dei pazienti anziani e si manifesta come un'anemia con livelli normali di ferro, di vitamina B12 e di folati. Spesso, nei pazienti affetti da mielodisplasia, viene sbagliata la diagnosi e di conseguenza, anche la terapia con ferro e vitamine risulta erronea e quindi, inefficace. Un altro gruppo di pazienti in cui le sindromi mielodisplastiche sono molto comuni è quello dei pazienti sottoposti a terapia tumorale (tumore maligno). La diagnosi si effettua attraverso l'esame del midollo osseo. Spesso, sono presenti anomalie citogenetiche che aiutano la diagnosi e stabiliscono la prognosi.
Anemia aplastica/ Aplasia pura dei globuli rossi
La distruzione delle cellule emopoietiche del midollo osseo prodotta da qualsiasi mezzo, porta alla condizione clinica di anemia aplastica. I pazienti affetti da questa condizione presentano pancitopenia. Molta attenzione deve essere prestata alla storia clinica del paziente per identificare eventuali esposizioni a sostanze tossiche o tossine, nonostante in alcuni pazienti la causa della malattia resti sconosciuta. Non si riscontra splenomegalia e lo striscio mostra una diminuzione dei globuli rossi. La diagnosi si effettua attraverso la biopsia del midollo osseo che rivela un midollo ipocellulare. Dato che l'emoglobinuria parossimale notturna può presentarsi, nello stadio iniziale, come anemia aplastica, sarebbe opportuno effettuare il test di Ham. In pazienti giovani affetti da anemia aplastica, il trapianto di midollo osseo è da considerarsi un trattamento alternativo. Dato che, questi pazienti, le trasfusioni peggiorano la prognosi, esse dovrebbero essere evitate, a meno che non siano assolutamente necessarie.
L'aplasia pura dei globuli rossi è una condizione in cui i precursori dei globuli rossi vengono selettivamente distrutti. Dato che questa condizione può essere associata a timoma (e risponde alla sua rimozione), dovrebbe essere effettuato un esame radiografico per indagare sulla presenza del tumore. Il Parvovirus B19, che è tossico per i globuli rossi, può causare, in pazienti particolarmente sensibili, infezioni croniche con conseguente quadro clinico rassomigliante all' aplasia pura dei globuli rossi. L'infezione da Parvovirus è anche molto rischiosa in pazienti che presentino un aumento della produzione di RBC come ad esempio individui affetti da anemia emolitica congenita o da anemia falciforme. In questi pazienti le infezioni causate dal Parvovirus portano a gravi “crisi aplastiche”.
Anemia e alcolismo
Negli individui che abusano di alcol, l'anemia può presentare un'eziologia complessa. L'alcol ha un effetto tossico diretto sul midollo osseo portando ad una diminuzione dei globuli rossi. Anche il metabolismo dei folati viene compromesso con conseguente carenza funzionale degli stessi. Questo è aggravato da un ridotto apporto dietetico di acido folico causato dall'alcolismo e ad un malassorbimento di queste sostanze. Negli alcolisti si notano anche perdite di sangue dovute a traumi e a sanguinamenti gastrointestinali. Anche l'ipersplenismo, provocato da malattie del fegato, può essere una causa dell'anemia. In questo gruppo di pazienti, spesso coesistono stati infiammatori che portano ad un uso difettoso del ferro. L'abnorme uso di alcol può, addirittura portare ad anemia sideroblastica. La diagnosi dei difetti specifici nell'alcolista, può essere molto difficile a causa della miriade di problemi. La ferritina serica è un indicatore affidabile delle riserve di ferro nel midollo. Nonostante l'MCV possa risultare normale, molti alcolisti con carenza di folati svilupperanno sia una macroovalocitosi sia neutrofili ipersegmentati identificabili con lo striscio. Spesso, è necessario esaminare il midollo per poter stabilire l'eziologia (o le eziologie) dell'anemia.
Indicazioni per l'Aspirazione del midollo osseo e per la Biopsia
Pancitopenia
Striscio leucoeritroblasitco (presenza di globuli bianchi immaturi e globuli rossi nucleati)
Stadio di linfomi e del cancro dei polmoni (non utile nella diagnosi di queste malattie)
Anemia apparentemente inspiegabile
Striscio indicante mielodisplasia o leucemia
Gammopatia monoclonale
Anemia con conta reticolocitica molto bassa (meno dello 0,1%).
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Anemìe quante sono quali esami fare correlazione a possibile leucemievitamina B12 e Folati. |