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Apocalypse23.
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se qualche volontario puo fare un sunto traduzione lo ringrazio di cuore.
Indovina indovinello..........certo che te la faccio.
la troverai nella Raccolta Traduzione.
spero presto.
CMQ si reclutano volontari sempre dico x le traduzioni.
kisses.. -
Apocalypse23.
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http://www.autismcalciumchannelopathy.com/...chondrial.html#
d questa parte:
Calcium homeostasis and mitochondria
One of the functions of mitochondria is to store free calcium. Release of this stored calcium back into the interior of the cell can initiate calcium spikes or waves. These events coordinate various processes in different types of cells, for example neurotransmitter release in nerve cells and release of hormones in endocrine cells. Excess calcium ions stored in mitochondria can inhibit oxidative phosphorylation. In the nerve cells this can causes an irreversible reduction in the energy status of nerve terminals, which can initiate pathophysiological processes in those cells.
Numerous findings have indicated a crucial role of calcium influx through L-type calcium channels in mitochondrial calcium overload and downstream mitochondrial and cellular dysfuctions. It has been shown that blockade of LTCC in the plasma membrane not only inhibits an increase in cellular calcium but also stabilizes mitochondrial membranes calcium homeostasis and generation of ROS by mitochondria [16760264, 11746731]. In one study inhibition of calcium inward current with verapamil protected against oxidative stress as well as morphological changes and dysfunction of mitochondria [16644187] (Oxidative_Stress). There are some indications that, simultanious to LTCC, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are also involved in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and ATP depletion mediated by calcium influx [12473387].
The involvement of LTCC in cellular and mitochondrial accumulation of calcium has been demonstrated in vitro in hypoxic renal tubular cells [15339981], and in bovine chromaffin cells [11500491], showing that these channels play an important role in regulating mitochondrial permeability transition, cytochrome c release, caspase activation, and ATP depletion-induced mitochondrial apoptosis. The reduced efficiency of handling of intracellular calcium loads in neurons may be an important factor contributing to the onset of neuronal damage during hypoxia and ischaemia [8012725]. Calcium influx through LTCC is involved in the ischemic damage in neonatal brain which manifests itself as a decrease in the energy state, with decreased levels of phosphocreatine and ATP, and an increases in lactate [88974726] (see Hypoxia/Ischemia).
At the same time deenergization of mitochondria affects the cellular calcium influx rate [10930575]. Several inherited human encephalomyopathies exhibit neurological symptoms, including autism-related symptoms, in association with specific mitochondrial mutations [7846043]. It can therefore be proposed that this inability to regulate calcium influx and homeostasis is one of the probable mechanisms behind increased neuronal vulnerability and subsequent development of autistic-like behavioural symptoms in human encephalomyopathies.
ok eccoti la traduzione volevo postarla in raccolta traduzioni
ma a parte la relazione tra calcio e mitocondrio sulla quale sono certa lavorerai sodo se ben ti conosco...la seconda parte relativa all'autismo personalmente non la condivido.
Cmq:
Omeostasi del calcio e mitocondri
Una delle funzioni dei mitocondri è immagazzinare il calcio allo stato libero.
Il rilascio di questo calcio immagazzinato a ritroso verso l'interno della cellula può dare inizio a picchi e fluttuazioni del calcio stesso.
Questi eventi coordinano vari processi in diversi tipi di cellule, ad esempio il rilascio di neurotrasmettitori nelle cellule nervose il rilascio di ormoni nelle cellule endocrine.
L'eccesso di ioni calcio immagazzinati nei mitocondri può inibire la fosforilazione ossidativa. Nelle cellule nervose questo può provocare una riduzione irreversibile per quanto riguarda lo stato dell’energia delle cellule nervose periferiche, la quale può dar luogo, in quelle cellulle, a processi patofisiologici .
Numerosi risultati hanno indicato un ruolo cruciale nell’afflusso del calcio attraverso I canali del tipo L, nel calcio mitocondriale, sovraccarico di calcio nel mitocondrio e nel canale di uscita mitocondriale e disfunzioni cellulari . E 'stato dimostrato che il blocco di LTCC nella membrana plasmatica non solo inibisce l'aumento cellulare di calcio, ma stabilizza anche le membrane mitocondriali l’omeostasi del calcio e la generazione di ROS dai mitocondri [16760264, 11746731].
In uno studio di inibizione del flusso di calcio verso l'interno, protetto con verapamil contro lo stress ossidativo, si evidenziano cambiamenti morfologici nonché disfunzione dei mitocondri [16644187] (Oxidative_Stress). Esistono alcune indicazioni che anche recettori contestuali come LTCC e N-metil-D-aspartato (NMDA) sono coinvolti nello stress ossidativo, nella disfunzione mitocondriale e nella deplezione di ATP mediata dall’afflusso del calcio. [12473387].
Il coinvolgimento di LTCC e l'accumulo di calcio cellulare e mitocondriale è stato dimostrato in vitro nelle cellule ipossemiche tubulari renali [15339981], e nelle cellule cromaffine di bovini [11500491], dal quale risulta che tali canali svolgono
un ruolo importante nella regolazione della permeabilità mitocondriale di transizione, nel rilascio del citocromo c , nell’attivazione della Caspase, e la deplezione di ATP mitocondriale indotta da apoptosi.
La riduzione di efficienza della movimentazione dei carichi intracellulare di calcio nei neuroni può essere un importante fattore che contribuisce alla comparsa dei sintomi di danno neuronale durante l'ipossia e ischemia [8012725].
L’Afflusso di calcio attraverso LTCC è coinvolto nel danno ischemico cerebrale neonatale in cui si manifesta come una diminuzione di energia, con diminuzione del livello della fosfocreatina dell’ATP, e un aumento di lattato [88974726] (cfr. Ipossia / ischemia).
Allo stesso tempo la mancanza della produzione di energia dei mitocondri influenza il tasso di afflusso di calcio cellulare [10930575].
Diversi encefalomiopatie umane ereditate mostrano sintomi neurologici, tra i quali sintomi correlati all‘autismo, in associazione con specifiche mutazioni mitocondriali [7846043]. Si può quindi suggerire che questa incapacità di regolare l'afflusso e l’omeostasi del calcio è uno dei meccanismi alla base del probabile aumento della vulnerabilità neuronale e il successivo sviluppo dei sintomi autistici sintomi simil-comportamentali, nelle encefalomiopatie umane.
Traduzione a cura di
empa.forumcommunity.net
puoi usare questa traduzione citando la fonte.
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uonderuoman.
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grazie , il calcio mmmmm...mi toccherà leggerlo piu di una volta, nella speranza di capirne il succo almeno.
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uonderuoman.
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Study of Idebenone in the Treatment of Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis & Stroke-Like Episodes (MELAS)
This study is not yet open for participant recruitment.
Verified by Columbia University, May 2009
First Received: April 23, 2009 Last Updated: May 14, 2009
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00887562
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Apocalypse23.
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a proposito di IDEBENONE:
http://www.adnkronos.com/Speciali/Giovanis...Manuali/gg.html
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Apocalypse23.
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ANTIOSSIDANTI E MITOCONDRI:
per le foto vedi link diretto
Gli antiossidanti nello stress ossidativo della talassemia e dell'anemia falciforme.
A che punto siamo?
Antonella Savelli, Lisa Pecorari, Maria Marsella, Caterina Borgna-Pignatti
Clinica Pediatrica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara
Indirizzo per corrispondenza: [email protected]
Summary
Under normal conditions the organism is equipped with antioxidant systems capable of neutralizing endogenous free radicals.
When the production of reactive species exceeds the defense mechanisms, a condition called oxidative stress occurs.
Thalassemia and sickle cell disease are two hereditary disorders with high potential for oxidative damage due to both physiopathological mechanisms of the diseases and iron overload.
We described main antioxidant agents used both in healthy individuals and iron overloaded patients in order to prevent and limit oxidative damage.
Riassunto
In condizioni fisiologiche nell'organismo vi è uno stato di equilibrio tra la produzione endogena di radicali liberi e la capacità di neutralizzarli da parte dei sistemi antiossidanti.
Quando la produzione di specie reattive incrementa a tal punto da superare i meccanismi di difesa endogeni, si instaura una condizione definita comunemente “stress ossidativo”.
Questo fenomeno è particolarmente spiccato in alcune anemie ereditarie quali la talassemia e l'anemia falciforme, ed è dovuto sia ai meccanismi fisiopatologici propri della malattia sia al sovraccarico di ferro (Fe).
In questo articolo abbiamo preso in considerazione i principali agenti antiossidanti noti, alcuni dei quali vengono utilizzati, somministrati a soggetti sani e a individui esposti a sovraccarico di Fe, nel tentativo di prevenire o quantomeno limitare, i danni da radicali liberi.
I radicali liberi sono specie chimiche che hanno un singolo elettrone spaiato nell'orbitale più esterno. L'energia creata da questa configurazione instabile viene liberata durante la reazione con molecole organiche ed inorganiche (proteine, lipidi, carboidrati), in particolare con molecole chiave nelle membrane e con gli acidi nucleici1. La continua esposizione a radicali liberi derivanti sia da fonti esogene (luce solare, radiazioni, inquinamento) sia endogene, dà il via ad una cascata di processi dannosi per l'organismo 2.
Essendo implicati nella patogenesi dell'invecchiamento e di molte malattie, tra cui l'aterosclerosi, il diabete e il cancro, l'importanza delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) ha assunto sempre maggiore rilievo nel corso degli ultimi anni.
In condizioni fisiologiche vi è uno stato di equilibrio tra la produzione endogena di radicali liberi e la loro neutralizzazione da parte dei meccanismi antiossidanti di difesa (Figura 1). Quando la produzione delle specie radicaliche eccede la capacità del nostro organismo di eliminarle si determina una condizione definita stress ossidativo.
Gli antiossidanti endogeni interagiscono con i radicali liberi e, donando loro un elettrone, li neutralizzano. Le sostanze antiossidanti assunte con la dieta agiscono invece da “spazzino” o scavenger, per usare il termine inglese, aiutando così a prevenire il danno cellulare e tissutale2.
Lo stress ossidativo determina un aumento dei livelli plasmatici dei prodotti di perossidazione lipidica quali la malondialdeide (MDA), l'esanale e il 4-idrossinonenale3.
Figura 1. Equilibrio fisiologico tra produzione di ROS e loro eliminazione attraverso gli enzimi antiossidanti endogeni
Anche le proteine possono subire modificazioni covalenti indotte dai ROS o prodotti intermedi dello stress ossidativo. In particolare, tra tutti gli aminoacidi, la cisteina e la metionina, risultano essere quelli più suscettibili all'ossidazione.
In alcune anemie ereditarie, quali la talassemia e l'anemia falciforme , è presente un notevole stress ossidativo in parte legato alla fisiopatologia della malattia stessa, in parte secondario al sovraccarico di Fe trasfusionale. Nella beta-talassemia, le catene alfa-globiniche non appaiate tendono a precipitare nella cellula causando eritropoiesi inefficace e contribuendo anche ad aumentare la formazione di sostanze ossidanti4.
Il Fe che si accumula per effetto delle trasfusioni e dell'aumentato assorbimento intestinale, in particolare la frazione di Fe non legata alla transferrina (NTBI), dà il via ad una serie di reazioni redox autoamplificantesi (Haber-Weiss, Fenton reaction) che determinano la produzione di ROS, quali il radicale idrossilico (OH°), l'anione superossido (O2-) e il perossido d'idrogeno (H2O2) (Figura 2). Queste inibiscono il potenziale riducente delle cellule, tra cui ad esempio il glutatione, provocano l'ossidazione dell'emoglobina ed accelerano la distruzione degli eritrociti ossidando le componenti proteiche e lipidiche delle loro membrane5.
Figura 2. Reazione di Fenton e Haber -Weiss
Lo stress ossidativo produce una marcata elevazione dei livelli di lipidi e proteine perossidati. L'aumento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate è, nell'individuo normale, un importante fattore nell'insorgenza e nella progressione di lesioni aterosclerotiche6. Come accennato, alti livelli di MDA sono una conferma della presenza di ROS.
Nei soggetti talassemici questo prodotto di perossidazione lipidica è correlato con i livelli di Fe sierico e del Fe non legato alla trasferrina. Uno studio del 2006, condotto su cinquanta bambini talassemici trasfusione-dipendenti, ha rilevato alti livelli sia dei markers di danno ossidativo sia di tutti gli enzimi antiossidanti ad eccezione della glutationperossidasi, a conferma del tentativo da parte dei sistemi antiossidanti endogeni di compensare il danno ossidativo indotto dal sovraccarico di Fe7.
A completamento del quadro, è stato evidenziato che le ROS nei pazienti talassemici, ossidando le piastrine, determinano un'attivazione delle stesse favorendo pertanto l'insorgenza di fenomeni tromboembolici8. Allo stesso modo, anche i granulociti neutrofili, risentendo dello stress ossidativo cronico, finiscono con il vedere ridotta la loro funzione antibatterica e la loro risposta al burst respiratorio9.
Nell'anemia falciforme l'emoglobina S si lega alla membrana dei globuli rossi innescando la reazione di Fenton con produzione di radicali liberi10. L'aumento di sostanze ossidanti e l'emolisi intravascolare causano inoltre consumo dell'ossido nitrico e riduzione della attività antiossidante11. Il danno da riperfusione a livello del microcircolo determina a sua volta la liberazione di citochine infiammatorie che stimolano l'accumulo di Fe nel sistema reticoloendoteliale12. Quando la produzione di ROS è eccessiva, gli antiossidanti endogeni non riescono a contrastarne gli effetti. Pertanto, da tempo si ipotizza l'utilità di un trattamento con antiossidanti esogeni, da soli o in combinazione.
Principali sostanze antiossidanti
L'elenco delle sostanze antiossidanti potenzialmente utilizzabili in terapia è assai lungo (Tabella 1).
Il primo antiossidante proposto per il trattamento dei fenomeni ossidativi da sovraccarico di Fe è stato l'alfa-tocoferolo o vitamina E. Tale vitamina sembra giocare un ruolo importante nel determinare la resistenza delle LDL all'ossidazione. Infatti, uno studio condotto su 30 pazienti affetti da talassemia intermedia ha messo in evidenza livelli di alfa tocoferolo nel plasma e nelle LDL significativamente più bassi che nei controlli e una maggiore suscettibilità delle LDL stesse all'ossidazione. La resistenza delle LDL all'ossidazione è strettamente correlata con i livelli plasmatici di vitamina E13. Dosi di 600 mg/die di alfa-tocoferolo per 9 mesi sembrano avere un effetto positivo sull'equilibrio ossidativo nel plasma, nelle LDL e sui globuli rossi talassemici, ma sono necessarie ulteriori conferme per l'esiguità della casistica14. Bassi livelli di alfa tocoferolo, legati non tanto ad una scarsa assunzione, quanto al suo consumo come “radical scavenger”, sono stati registrati anche nei pazienti con anemia falciforme, in particolare nelle forme più gravi 15, con conseguente maggiore suscettibilità degli eritrociti alla perossidazione lipidica. Anche Rachmilewitz ha riscontrato che la somministrazione di vitamina E può ridurre lo stress ossidativo nei globuli rossi e in altri tessuti nei pazienti con talassemia e anemia falciforme16,17. Pertanto, la somministrazione di vitamina E, da sola o in associazione con la vitamina C, viene spesso utilizzata anche in assenza di prove di efficacia15.
Sostanza antiossidante Azione svolta
Alfa-tocoferolo o vitamina E Resistenza LDL a ossidazione
Protezione della membrana degli eritrociti dalla perossidazione lipidica
N-acetilcisteina Antiossidante proteico
crescono livelli di glutatione in eritrociti ossidati
scende produzione NO
scende in vitro stress ossidativi piastrinico e ipercoagulabilità
Resveratrolo Effetti benefici, protettivi su apparato cardiovascolare
rischio trombotico
down regulation della risposta antinfiammatoria
azione antiteratogena
Polifenoli del the Protezione eritrociti da danno ossidativi
scende assorbimento del Fe a livello intestinale e concentrazione NTBI
scendono markers aterosclerosi e perossidazione lipidica (LDL-ossidate, MDA in vitro e su animali
Cacao Effetto positivo sul sistema cardiovascolare
scende suscettibilità di LDL a ossidazione
cresce HDL
migliora capacità antiossidativa sierica totale inibisce attivazione e aggregazione delle piastrine,
induzione NO-sintetasi endoteliale
Flavonoide semisintetico 7-monoidrossietilrutoside.
scende danno ossidativo su eritrociti di topi affetti da talassemia intermedia
AGE (Aged Garlic Extract) Inibizione disidratazione dei globuli rossi falciformi
scende stress ossidativo, formazione di corpi di Heinz e ‚ glutatione ridotto
migliora deformabilità globuli rossi normali
Taurina nei topi con sovraccarico di ferro:
scende stress ossidativo miocardio
preservazione funzionalità cardiocircolatoria
cresce sopravvivenza.
previene diminuzione glutatione ridotto (GSH) e aumenta glutatione ossidato (GSSG)
Chelanti del Ferro scende perossidazione lipidica di epatociti, cardiomiociti e macrofagi
scende formazione di MDA, rilascio di lattato deidrogenasi
protezione nei confronti del danno da ipossia-riossigenazione
Tabella 1. Principali sostanze antiossidanti e azione svolta.
Il glutatione è un tripeptide formato da cisteina, glicina e acido glutammico che si trova sostanzialmente in tutte le cellule del corpo umano. E' deputato alla protezione del danno indotto dalle radiazioni o dall'ossidazione, alla detossificazione di metaboliti xenobiotici reattivi e alla rigenerazione delle vitamine antiossidanti18. Esso gioca un ruolo cruciale nel normale bilancio tra lo stato ossidato e quello ridotto della cellula. Permette così l'adeguata regolazione di molte funzioni vitali come la sintesi e la riparazione del DNA, la sintesi delle proteine, l'attivazione e la regolazione degli enzimi. Ha anche un importante ruolo nel proteggere il globulo rosso dai fenomeni ossidativi che ne causerebbero l'emolisi. Sebbene, è già stato introdotto in commercio sotto forma di glutatione ridotto (sale sodico) iniettabile per via endovenosa o intramuscolare. Al momento, non vi sono in letteratura evidenze che ne giustifichino l'uso.
L'ubichinone (coenzima Q10-CoQ10) è il maggiore antiossidante endogeno. Agisce sulla catena di trasporto degli elettroni all'interno dei mitocondri. Insieme al tocoferolo, rappresenta uno dei più importanti antiossidanti membrana-associati 18. Studi recenti hanno riscontrato che il CoQ10 è molto basso nei pazienti talassemici. La valutazione dello stress ossidativo e dei livelli di antiossidanti in questi soggetti prima e dopo la somministrazione di 100 mg/die di CoQ10 per 6 mesi ha dimostrato oltre a un significativo aumento di CoQ10 plasmatico, una riduzione dello stress ossidativo testimoniato dalla riduzione dei livelli di MDA. L'assunzione di questa molecola organica conduce ad un miglioramento dei livelli sierici degli enzimi antiossidanti19.
L'N-acetilcisteina è un antiossidante proteico, che riduce i livelli dei radicali liberi e migliora i livelli di glutatione negli eritrociti ossidati 20. E' in grado di ridurre la sintesi di ossido nitrico, di sopprimere l'espressione e il rilascio di citochine e di inibire l'espressione di molecole di adesione e del fattore nucleare kB 21. Quest'ultimo è un fattore di trascrizione che controlla l'attività di numerosi geni che generano citochine, fattori di crescita, chemochine, molecole di adesione e proteine della fase acuta. Il trattamento in vitro delle piastrine di pazienti talassemici con N-acetilcisteina ha ridotto lo stress ossidativo riducendo anche lo stato di ipercoagulabilità8.
Il cosiddetto “paradosso francese”, ossia la supposta minore incidenza di malattie cardiache in Francia, nonostante la dieta ricca di grassi saturi, fu descritto per la prima volta dal fisico irlandese Samuel Black nel 1819. Con grande soddisfazione di produttori di vino e buongustai, questo fenomeno è stato a lungo attribuito al resveratrolo, un fenolo non flavonoide presente nella buccia dell'acino d'uva e quindi nel vino, in particolare rosso, nelle noci e nelle bacche. A conferma di questa ipotesi, studi recenti ne hanno documentato gli effetti benefici e protettivi sull'apparato cardiovascolare (diminuzione del rischio trombotico) e un'azione antiteratogena. Anche se non è del tutto chiaro il meccanismo d'azione, si ipotizza un effetto di down regulation della risposta antinfiammatoria22.
Sfortunatamente, le ricerche disponibili ad oggi non hanno dimostrato in modo conclusivo un rapporto di causa-effetto tra il consumo di vino (un bicchiere)23 e la prevenzione di malattie cardiovascolari. Resta pertanto da stabilire la validità di questa arma facilmente reperibile e gradevole contro gli effetti nefasti dei radicali liberi.
Si ritiene da tempo che anche i polifenoli del the (Camellia sinensis), componenti del the verde e del the nero, svolgano un'azione protettiva nei confronti dell'ossidazione degli eritrociti24. Il the ha, inoltre, la capacità di ridurre l'assorbimento del Fe a livello intestinale25. Estratti del the verde, ricco in catechine antinfiammatorie e antiossidanti, in special modo l'epigallocatechingallato (EGCG), diminuiscono in maniera dose e tempo-dipendente la concentrazione dell'NTBI e contrastano l'aumento dello stress ossidativo nel plasma umano e negli eritrociti26. Riduzione dei markers di aterosclerosi e di perossidazione lipidica, in particolare della concentrazione di LDL-ossidate e della MDA, è stata dimostrata in numerosi studi in vitro e su animali26. Altri effetti protettivi comprendono la riduzione del rischio trombotico, la promozione di una normale funzione endoteliale e la riduzione dell'espressione di molecole d'adesione cellulare. Studi epidemiologici suggeriscono che l'assunzione abituale di bevande a base di the verde riduca l'incidenza di eventi cardiovascolari. Sembrerebbe che l'assunzione giornaliera da 1 a 3,5 tazze di the possa determinare effetti benefici a breve e lungo termine27 (Figura 3).
Figura 3. "E' meglio stare tre giorni senza cibo che uno senza thè" recita un antico proverbio cinese. In effetti sembra che l'assunzione giornaliera da 1 a 3,5 tazze di the determini effetti benefici sull'organismo.
Anche il cacao rappresenta una fonte ricca di flavonoidi, in particolare della sottoclasse di flavonoidi oligomerici, noti come procianidine. La polvere di cacao e il cioccolato fondente sembrano avere un effetto positivo sul sistema cardiovascolare, riducendo la suscettibilità delle LDL all'ossidazione, aumentando la concentrazione di colesterolo HDL e migliorando la capacità antiossidativa sierica totale28. Il cacao, inoltre, inibisce l'attivazione e l'aggregazione delle piastrine29,30,31 e, attraverso l'induzione dell'ossido nitrico-sintetasi endoteliale, migliora la funzione degli endoteli favorendone la vasodilatazione32. Recenti studi hanno messo in evidenza una riduzione del rapporto leucotrieni/prostacicline nel plasma umano e nelle cellule endoteliali aortiche. Nei soggetti più giovani, che in genere preferiscono il cioccolato al the, e nei paesi in cui il the è poco consumato, il cioccolato potrebbe rappresentare pertanto un'importante fonte di catechine e procianidine. Il contenuto di flavonoidi è estremamente variabile da 0,09 a 4 mg/g di procianidine. Approssimativamente, per avere un effetto antiossidante in acuto e a lungo termine sarebbe necessario introdurre rispettivamente 38 e 125 g al giorno di cioccolato ad alto contenuto di flavonoidi27 (Figura 4).
Figura 4. Il cacao e la cioccolata rappresentano una fonte ricca di flavonoidi. La loro assunzione determina un miglioramento della funzionalità cardiaco-vascolare e migliora la capacità antiossidante sierica.
De Franceschi33 ha messo in evidenza una riduzione significativa del danno ossidativo su eritrociti di topi affetti da talassemia intermedia trattati con il flavonoide semisintetico 7-monoidrossietilrutoside.
Di recente è stata evidenziata un'attività antiossidante anche dell'aglio (Allium sativum) e in particolare dell'AGE (Aged Garlic Extract)34. Quest'ultimo, in vitro, inibisce la disidratazione dei globuli rossi falciformi bloccando probabilmente il trasporto anionico negli eritrociti35. Uno studio condotto su un piccolo gruppo di pazienti affetti da anemia falciforme sottoposti ad assunzione per 4 settimane di AGE alla dose di 5 ml/die, ma non di altri estratti, ha messo in evidenza una riduzione dello stress ossidativo con diminuzione della formazione di corpi di Heinz e aumento del glutatione ridotto. La capacità dell'AGE di migliorare la deformabilità dei globuli rossi normali è stata dimostrata34; sono necessari invece ulteriori studi per dimostrarne l'efficacia nelle emazie falciformi36.
Secondo alcuni Autori, la somministrazione giornaliera combinata di 6 grammi di AGE, 4-6 grammi di vitamina C e 800-1200 IU di vitamina E potrebbe avere effetti benefici nei pazienti con anemia falciforme37.
La taurina o acido 2-amminoetanosulfonico è una sostanza chimica acida abbondante in molti tessuti di diversi animali. Essa si trova anche nelle piante, nei funghi, e in qualche specie batterica, ma in quantità più modeste. Oudit ha dimostrato che il trattamento con taurina, nei topi con sovraccarico di Fe, riduce lo stress ossidativo miocardico, preserva la funzionalità cardiocircolatoria, e aumenta la sopravvivenza.
Inoltre previene la riduzione di glutatione ridotto (GSH) e l'aumento di glutatione ossidato (GSSG), normalizzando l'equilibrio GSH-GSSG e provvedendo alla parziale protezione dello stato redox cellulare38.
La supplementazione della dieta con indicaxantina determina, in maniera dose-dipendente, la resistenza all'emolisi degli eritrociti beta talassemici esposti in vitro all'emolisi ossidativa; previene l'ossidazione dei lipidi e dell'emoglobina, e previene la riduzione di vitamina E e glutatione39.
La curcumina si ottiene per estrazione con solvente dal rizoma della pianta di Curcuma longa (Curcuma domestica valeton) seguita da purificazione per cristallizzazione. E' un colorante alimentare usato per impartire alle preparazioni un colore giallo simile a quello dello zafferano. A temperatura ambiente si presenta come una polvere cristallina di colore giallo-arancione intenso. L'assorbimento orale è relativamente scarso. La curcumina vanterebbe attività antiossidante, coleretica e colagoga, antinfiammatoria, antitumorale, pancreoprotettrice e Fe-chelante.
Uno studio recente in vitro ha cercato di dimostrarne l'attività NTBI-chelante in plasma di pazienti talassemici e la potenziale capacità di aumentarne la rimozione se somministrata con altri chelanti, quali desferoxamina (DFO) e/o deferiprone (DFP). La curcumina cattura il Fe3+ e forma il complesso curcumina-Fe3+, il cui legame è dose e tempo-dipendente ed è più specifico per il Fe3+, rispetto al Fe2+. A dosi equivalenti, DFO, DFP e curcumina riducono l'NTBI plasmatico. Nell'ordine, il DFP è più efficace del DFO, a sua volta più efficace della curcumina. Nessuno di questi chelanti elimina completamente l'NTBI, ma la combinazione curcumina più DFP sembrerebbe essere più efficace40. Un ruolo determinante nel proteggere le cellule dagli effetti deleteri dell'NTBI e quindi dei ROS è naturalmente quello dei chelanti del Fe. In particolare, si ritiene che gli effetti benefici che i chelanti esercitano a livello cardiaco, siano per la maggiore parte da attribuirsi al loro effetto protettivo nei confronti del Fe libero e del Fe labile plasmatico e cellulare e quindi dei ROS.
Il DFP ha determinato, in studi condotti in vitro, una riduzione della perossidazione lipidica di epatociti e macrofagi41,42, della formazione di MDA43 e del rilascio di lattato deidrogenasi42,43. Esso aumenta la protezione nei confronti del danno da ipossia-riossigenazione44 e induce la normalizzazione dei parametri di danno alcolico epatico45. Inoltre il deferiprone protegge i miociti dei ratti neonati dalla citotossicità doxorubicina-indotta46. Il trattamento a lungo termine dei pazienti talassemici con DFP o DFO porta alla riduzione dei livelli plasmatici di aldeide citotossica e il ripristino dell'attività della glutatione perossidasi nei globuli rossi47.
A concentrazioni terapeutiche, la DFO riduce la produzione dei ROS solo dopo lunga esposizione. Al contrario, il DFP e il nuovo chelante orale deferasirox (ICL670) riducono la produzione di ROS mitocondriali dopo breve e lunga esposizione. Anche se questi risultati indicano che i due chelanti orali riducono il pool di Fe labile cellulare, non è ancora possibile estendere al setting clinico le conclusioni e le implicazioni fisiologiche dei dati di estrazione del Fe radiomarcato, dato che la farmacocinetica è influenzata dal legame dei farmaci con le proteine plasmatiche, non valutabile in vitro48.
E' stato ipotizzato che l'uso combinato di antiossidanti lipidici (vitamina E) e proteici (N-acetilcisteina) associati ai chelanti del Fe sia più efficace di ciascuna sostanza da sola 20.
Controverso è il discorso riguardo la vitamina C. Infatti, se è vero che nei pazienti trasfusi l'acido ascorbico, espandendo il pool chelabile di Fe, ne incrementa l'escrezione ottenibile con DFO49, è altrettanto vero che a basse concentrazioni accelera la perossidazione lipidica Fe-indotta e altera la funzione delle cellule miocardiche di ratto in coltura. Non ne è quindi raccomandata la supplementazione nei pazienti con emosiderosi, se non in presenza di dimostrato deficit, e sempre durante terapia chelante con DFO. Al contrario, la vitamina C non è efficace nell'aumentare l'escrezione di Fe indotta da DFP o da deferasirox.
Conclusioni
La supplementazione con sostanze antiossidanti potrebbe limitare o almeno ritardare i danni dovuti allo stress ossidativo in persone sane o affette da sovraccarico di Fe, quando i meccanismi fisiologici rappresentati dagli scavenger endogeni non sono più sufficienti.
Nonostante queste sostanze abbiano mostrato degli effetti positivi in studi in vitro sugli eritrociti, il loro utilizzo in pazienti talassemici non ha determinato un miglioramento dei livelli di emoglobina. Una eccezione è naturalmente rappresentata dalla terapia chelante che è in grado di ridurre il sovraccarico di ferro e di limitare la produzione di ROS. Il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti verificatosi in anni recenti è una evidenza indiretta della sua efficacia.
Per le restanti sostanze i dati che abbiamo a nostra disposizione sono ancora incompleti e ottenuti su casistiche limitate. Pertanto la prescrizione non è opportuna e l'automedicazione, assai diffusa tra i pazienti anche per effetto delle informazioni diffuse in interne, non va incoraggiata. Ulteriori studi sarebbero necessari, ma un end point clinico non è facilmente identificabile.
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Vuoi citare questo contributo?
A. Savelli, L. Pecorari, M. Marsella, C. Borgna-Pignatti. GLI ANTIOSSIDANTI NELLO STRESS OSSIDATIVO DELLA TALASSEMIA E DELL'ANEMIA FALCIFORME. A CHE PUNTO SIAMO?. Medico e Bambino pagine elettroniche 2008; 11(1) http://www.medicoebambino.com/?id=IPS0801_10.html
. -
uonderuoman.
User deleted
Anticardiolipin ["anti-mitochondrial"] antibodies in the sera of patients with diagnosed chronic fatigue syndrome – Source: Journal of Clinical Laboratory Analysis, Jul 21, 2009
by Y Hokama, et al.
July 23, 2009
http://www3.interscience.wiley.com/journal...518815/abstract
Abstract
Examination of anticardiolipin antibodies (ACAs) in the sera of patients clinically diagnosed with chronic fatigue syndrome (CFS) using an enzyme-linked immunoassay procedure demonstrated the presence of immunoglobulin M isotypes in 95% of CFS serum samples tested. The presence of immunoglobulin G and immunoglobulin A isotypes were also detected in a subset of the samples. Future studies will focus on elucidating whether alterations to mitochondrial inner membranes and/or metabolic functions play a possible role in the expression of ACAs. J. Clin. Lab. Anal. 23:210-212, 2009. © 2009 Wiley-Liss, Inc.
Examination of anticardiolipin antibodies (ACAs) in the sera of patients clinically diagnosed with chronic fatigue syndrome (CFS) using an enzyme-linked immunoassay procedure demonstrated the presence of immunoglobulin M isotypes in 95% of CFS serum samples tested.
http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-cardiolipin_antibodies
http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-mitochondrial_antibody
Anti-mitochondrial antibodies (AMA). -
Joseffe.
User deleted
Mi serve questa traduzione al più presto!!!Ci ho provato ma parecchi punti non sono chiari!
Non riesco a scrivere il link.....l'articolo si chiama Mitochondrial calcium channels di Uta C.Hoppe. -
Apocalypse23.
User deleted
caro Joseffe è questa? guarda il link cliccaci:
www.febsletters.org/article/PIIS0014579310002875/fulltext
Noi non siamo un sito di traduttori o meglio traduciamo ma non per conto terzi.
e ultimamente molto poco. Siamo malati.
mi spiace.
. -
Apocalypse23.
User deleted
Le malattie mitocondriali
Marco Carrozzi*, Tania Gerarduzzi**
*Neuropsichiatria Infantile, IRRCS Burlo Garofolo, Trieste
**Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
Indirizzo per corrispondenza: [email protected]
•La medicina mitocondriale. Segni e sintomi: quando pensarci
•Quanto sono frequenti
•La genetica delle mitocondriopatie
•La diagnosi: a che punto siamo
•Terapia e prospettive future
La medicina mitocondriale. Segni e sintomi: quando pensarciIl caso clinico di Sindrome di Pearson atipica suggerisce una riflessione sulle malattie mitocondriali (MM) dovute a deficit della catena respiratoria e sulla loro variabilità fenotipica.
I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti e il metabolismo ossidativo che essi controllano è indispensabile per il corretto funzionamento di ogni tessuto. All'interno dei mitocondi, sono presenti le tre vie biochimiche direttamente coinvolte nella produzione energetica: quella preposta all'utilizzazione dei combustibili glicidici (glicogenolisi e glicolisi), quella preposta all'utilizzazione dei combustibili lipidici (attivazione e trasporto di acidi grassi all'interno del mitocondrio e beta-ossidazione) e quella responsabile per la produzione finale di energia chimica in forma di ATP (la catena respiratoria mitocondriale). Alcuni tessuti sono particolarmente dipendenti dal metabolismo ossidativo perché hanno alte richieste energetiche (muscolo scheletrico, muscolo cardiaco, sistema nervoso centrale, retina, rene) e di conseguenza sono anche particolarmente vulnerabili a blocchi, anche parziali, della funzione mitocondriale. Ne consegue che oltre a quelle che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico, numerose MM sono multisistemiche1-3.
La lista di apparati ed organi coinvolti nelle MM è sempre più lunga (muscolo, occhio, sangue, cuore, sistema endocrino solo per citarne alcuni - Tabella 1) e quindi possiamo parlare di medicina mitocondriale, termine utilizzato per la prima volta nel 1962 da Rolf Luft dell'Università Karolinska di Stoccolma che descrisse la prima paziente con una chiara malattia mitocondriale.
Per quanto riguarda la clinica, i sintomi e segni possono essere inquadrati in alcune specifiche sindromi (p.es. S. di Pearson, S. di Leigh, Myoclonic epilepsy with ragged-red fibres - MERRF – ecc.) secondo una classificazione clinica (Tabella 2). Oppure è possibile raggruppare i sintomi/sindromi in base al tipo di modificazione del DNA mitocondriale e nucleare operando una classificazione genetica (Tabelle 4 e 5), tenendo presente che alcune mutazioni sono in comune con diverse sindromi.
TABELLA 1. L'interessamento multisistemico ed i segni/sintomi: la medicina mitocondriale
TESSUTO SINTOMI/SEGNI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Epilessia
Atassia
Mioclono
Ritardo/Regressione Psicomotorio
Ritardo Mentale
Emiparesi/Emianopsia
Cecità Corticale
Cefalea Migraine-like
Distonia
SISTEMA NERVOSO PERIFERICO Neuropatia Periferica
MUSCOLO Debolezza/esauribilità/intolleranza all'esercizio/crampi
Rabdomiolosi
Oftalmoplegia
Ptosi
OCCHIO Retinopatia Pigmentaria
Atrofia Ottica
Cataratte
SANGUE Anemia sideroblastica
SISTEMA ENDOCRINO Diabete Mellito Bassa Statura Ipoparatiroidismo
CUORE Blocco di conduzione
Cardiomiopatia ipertrofica
Sindrome del Cuore Non Compatto
APPARATO GASTOENTERICO Disfunzione del pancreas esocrino
Pesudo Ostruzione Intestinale
FEGATO Epatopatia
ORECCHIO Ipaoacusia/sordità su base sensoriale
RENE Sindrome di Fanconi
ASPETTI CLINICI CONNESSI ALL'ETÀ EVOLUTIVA Abortività connessa a povertà di movimenti fetali, morte in epoca neonatale, ritardo di accrescimento severo, ipotonia/ipertonia neonatale Encefalopatia intermittente/remittente
EREDITARIETÀ mtDNA
Materna
Sporadica
nDNA
Autosomica dominante/recessiva
X linked
REPERTI DI LABORATORIO Acidosi Lattica, iperalaninemia
TABELLA 2. Le malattie mitocondriali.
Malattia/Sindrome Sintomi Principali Altri Segni Clinici
Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) Oftalmoplegia esterna
Ptosi Bilaterale Miopatia prossimale lieve
Kearns-Sayre syndrome (KSS) •PEO prima dei 20 anni
•Retinopatia pigmentaria
•Inoltre: Proteinorrachia > 1 gr/l , atassia cerebellare, blocco cardiaco •Sordità bilaterale
•Miopatia
•Disfagia
•Diabete Mellito
•Ipoparatoroidismo
•Demenza
Pearson syndrome •Anemia sideroblastica
•Pancitopenia
•Defict del pancreas esocrino Difetto renale Tubulare
Infantile myopathy and lactic acidosis (fatal and non-fatal forms) •Ipotonia del 1° anno di vita
•Difficoltà di alimentazione e respirazione La forma fatale può essere associata a cardiomiopatia e/o sindrome di di Toni-Fanconi-Debre
Leigh syndrome (LS) •Encefalopatia Subascuta remittente
•Segni di disfunzione del cerebellari e del tronco dell'enefalo
•Esordio in età infantile •Iperintensità dei nuclei della base
•Storia materna di malattia neurologica o s. di Leigh
Neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa (NARP) •Neuropatia ad esordio in adolescenza o età adulta
•Atassia
•Retinopatia pigmentaria •Iperintensità dei nuclei della base
•Elettroretinogramma anormale
•Neuropatia Senso-Motoria
Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) •Episodi Stroke-Like prima dei 40 anni
•Epilessia/Demenza
•Fibre Ragged-red fibers e/o acidosi lattica •Diabete Mellito
•Cardiomiopatia (inizialmente ipertrofica; poi dilatativa)
•Sordità Bilaterale
•Retinopatia Pigmentaria
•Atassia Cerebellare
Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) •Mioclonie
•Epilessia
•Atassia Cerebellare
•Miopatia •Atrofia Ottica
•Sordità Bilaterale
•Neuropatia Periferica
•Spasticità Ý Lipomi Multipli
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) •Deficit visivo bilaterale senza dolore
•Rapporto maschi:femmine ~4:1
•Età media di insorgenza 24 anni •Distonia
•Sindrome di pre eccitazione ventricolare
inizio
Quanto sono frequentiAlcuni recenti studi di prevalenza mostrano che le mitocondriopatie in età evolutiva colpiscono 4.7/100.000 abitanti4,5 (~11.5/100.000 per la popolazione totale) ma il dato è probabilmente sottostimato (Tabella 3). L'estrema variabilità dell'espressione delle MM giustifica un certo grado di sotto-diagnosi e solo la continua scoperta di nuove mutazioni sta mettendo in evidenza come le MM siano più comuni di quanto era stato stimato in passato.
Le patologie correlate alla fosforilazione ossidativa e alle vie produttrici di energia sono considerate ormai le cause più frequenti di patologia neuromuscolare pediatrica (seguono a ruota le malattie di accumulo lisosomiale considerate nella loro globalità e la distrofia muscolare di Duchenne5), seppur spesso si manifestino appunto anche con sintomi non solo neuromuscolari.
La Cochrane ha in corso due protocolli di revisione sulle evidenze terapeutiche in merito alle MM che riportano una stima di prevalenza delle stesse pari a 1 caso ogni 8.000 riferito alla popolazione generale6,7.
TABELLA 3: Epidemiologia delle malattie mitocondriali.
Popolazione in studio Mutazione o Malattia Prevalenza malattia/100,000 (95% C.I.)
Northern England
Point prevalence, August 1997;
population size = 2,122,290
[Chinnery et al 2000] Tutte le delezioni del mtDNA 1.33
(0.76-1.89)
Tutte le mutazioni puntiformi del mtDNA 5.24
(4.12-6.37)
G11778A & G3460A (LHON)* 3.29
(2.39-4.18)
A3243G* 0.95
(0.47-1.43)
A8344G* 0.25
(0.01-0.5)
Tutte le mutazioni del mtDNA 6.57
(5.30-7.83)
Northern Finland
Adult point prevalence;
population size = 245,201 A3243G* 5.71
(4.53-6.89)
Western Sweden;
children <16 = 385,616 Encefalomiopatie dell'età evolutiva 4.7
(2.8-7.6)
Victoria, Australia;
birth prevalence: 1,710,000 births Malattia delle Catena Respiratoria in età evolutiva 4.7
(3.2-5.0)
Summary Bambini ed Adulti con malattia mitocondriale ~11.5
* indica la posizione della base mutata ed il tipo di cambio: G11778A significa che nella posizione 11778 la Guanina viene sostituita da Adenina
inizio
La genetica delle mitocondriopatieGli apparati mitocondriali sono regolati da due genomi: uno autonomo (un piccolo DNA circolare - mtDNA - composto da 37 geni: 2 per rRNA o RNA ribosomiali, 22 per il tRNA o RNA transfer, 13 per le subunità della catena respiratoria) e l'altro nucleare (nDNA, che oltre a codificare per le restanti subunità della catena respiratoria, “controlla” anche il mantenimento qualitativo e quantitativo dei mitocondri e quindi del mtDNA)8. Le alterazioni del mtDNA (Tabella 4) possono colpire direttamente le proteine strutturali della catena respiratoria, oppure interferire con i meccanismi della sintesi proteica mitocondriale coinvolgendo i tRNA o gli rRNA2. Le mutazioni del nDNA (Tabella 5) si possono classificare in base alle strutture codificate dai geni coinvolti: componenti strutturali, fattori di assemblaggio delle subunità della catena respiratoria, fattori che garantiscono la stabilità mitocondriale, e fattori coinvolti nella biogenesi dei mitocondri2,3.
L'mtDNA si trasmette secondo un'ereditarietà materna, l'nDNA sempre secondo ereditarietà mendeliana.
La presentazione/espressività clinica della MM è forse l'aspetto che merita più attenzione; infatti per diversi meccanismi correlati alla modalità di trasmissione di questi due genomi, gravità, età di insorgenza etc. sono molto variabili. Le “regole” delle malattie da difetto del mtDNA sono principalmente quattro:
1. ereditarietà materna:
solo pochi mitocondri sono contenuti nello spermatozoo e quindi le caratteristiche codificate dal mtDNA vengono trasmesse dalla madre ai figli, sia maschi che femmine, ma saranno poi sempre solo le femmine a continuare a trasmettere l'eventuale mutazione
2. eteroplasmia,
ogni mitocondrio contiene dalle 2 alle 10 molecole di mtDNA che mutano rapidamente e può accadere che nello stesso mitocondrio coesistano molecole sane cioè “wild type” e molecole mutate
3. segregazione mitotica
quando un cellula eteroplasmica si divide la % di genomi mutati può cambiare nelle cellule figlie e quindi nel tempo può variare l'espressione fenotipica della malattia
4. effetto soglia
le copie di mtDNA mutate e quindi il numero di mitocondri “inefficienti” si accumulano e si mescolano a mitocondri “normali”, quindi l'effetto soglia si riferisce alla quantità critica di DNA mutato necessario a causare un deficit energetico tanto grave da provocare la sintomatologia clinica3.
In generale, e quindi contemplando alcune eccezioni, le malattie dovute a mutazioni del nDNA esordiscono precocemente in età infantile, mentre quelle dovute a mutazioni del mtDNA si presentano in tarda infanzia o nella vita adulta3.
TABELLA 4. Classificazione genetica: malattie dovute a mutazioni del mtDNA.
Quadro clinico Tipo di Gene Mutazione del mtDNA
•Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)
•Kearns-Sayre syndrome
•Pearson syndrome
•Diabetes and deafness Riarrangiamento (deletione/duplicatione)
LHON Proteine Catena respiratoria G11778A, T14484C, G3460A
NARP/Leigh syndrome Proteine Catena respiratoria T8993G/C
Exercise intolerance and myoglubinuria Proteine Catena respiratoria Mutazione del citocromo b
MELAS tRNA A3243G, T3271C, A3251G
MERRF tRNA A8344G, T8356C
CPEO tRNA A3243G, T4274C
Myopathy tRNA T14709C, A12320G
Encephalomyopathy tRNA G1606A, T10010C
Cardiomyopathy tRNA A3243G, A4269G
Diabetes and deafness tRNA A3243G, C12258A
Nonsyndromic sensorineural deafness tRNA A7445G
Aminoglycoside-induced nonsyndromic deafness tRNA A1555G
TABELLA 5. Classificazione genetica delle mitocondriopatie (mutazioni del nDNA)
Mutazioni di geni che codificano per proteine strutturali
Leigh syndrome (coinvolti 5 diversi geni nucleari)
Cardio-encephalomyopa\hy
Atypical Leigh syndrome
Leukodystrophy, myoclonus,
Phaeochromocytoma,
Cervical paraganglioma/Hereditary paraganglioma
Ataxia, myopathy, seizures
Mutazioni di geni che codificano per fattori di assemblaggio
Leigh syndrome (2 geni)
Ketacidotic coma, hepatopathy
Infantile cardiomyopathy
Tubulopathy, leucodystrophy
Hypertrophic cardiomyopathy
Tubulopathy,
Encephalopathy,
Liver failure
GRACILE syndrome*
Mutazioni di geni responsabili della stabilità del mtDNA
adCPEO (3 geni)**
arCPEO°, Alpers Syndrome
MNGIE°°
MDS^, hepato-cerebral form
MDS^, myopathic form
Congenital microcephaly of Amish
Mutazioni di geni coinvolti nella biogenesi dei mitocondri
X-linked deafness-dystonia
X-linked ataxia/sideroblastic anemia
Friedreich's ataxia
Hereditary spastic paraplegia
Autosomal dominant optic atrophy
Barth syndrome
* GRACILE Growth Retardation, Aminoaciduria, Cholestasis, Iron overload, Lactacidosis, Early death
**AdCPEO : autosomal dominant Chronic External Opthalmoplegia
° ArCPEO : autosomal recessive Chronic External Ophthalmoplegia
°°MNGIE: Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalomyopathy
^ MDS: Mitochondrial DNA Depletion Syndrome
inizio
La diagnosi: a che punto siamoPer quanto riguarda la diagnosi, in età evolutiva, pur in presenza di un quadro clinico sospetto, non sempre è possibile documentare mutazioni del DNA. In un recente lavoro in cui si sono analizzati 113 pazienti con diagnosi certa di malattia mitocondriale9, si è quindi tentato di adattare le classificazioni messe a punto per l'adulto10,11 all'età pediatrica e che prevedono in particolare sei criteri:
1. clinico: prende in considerazione i sintomi multiorgano che possono derivare dal deficit mitocondriale
2. istologico: presenza di reperti tipici alla biopsia muscolare come le cosiddette “Ragged Red Fibres” –ovvero fibre negative per la COX
3. enzimatico: valutazione biochimica degli enzimi della catena respiratoria
4. funzionale: produzione di ATP dai fibroblasti
5. laboratoristico: presenza di reperti evocatori di deficit della funzione metabolica (iperlattacidemia)
6. molecolare: presenza di mutazioni del mt DNA o nDNA.
Questi criteri diagnostici vengono divisi in maggiori e minori. Sicuramente un aspetto aggiuntivo estremamente importante è il ricorso alle tecniche di imaging ed in particolare alla neuroradiologia, che in alcuni casi in cui è coinvolto il SNC è quasi patognomonica (come i reperti di RMN nella s. di Leigh).Al momento non vi è un “gold standard” per stabilire la diagnosi di encefalomiopatia mitocondriale.
Un dato importante invece è che il fattore discriminante rispetto alla prognosi quoad vitam è la presenza o meno dicardiomiopatia9.
Da un punto di vista pratico, sarà il criterio clinico a far nascere il sospetto di MM (valorizzare quindi l'associazione di più sintomi ma soprattutto ricostruire in maniera precisa l'ereditarietà che, nel caso delle malattie da mutazioni del mtDNA, è fortemente evocatrice) e verranno inizialmente avviati una serie di atti diagnostici che possono essere compiuti in strutture non specialistiche che coinvolgono laboratorio (iperlattacidemia su sangue e liquor, iperalaninemia…) e neuroradiologia (se viè coinvolgimento del sistema nervoso centrale). Successivamente è possibile rivolgersi ad un ambiente più specialistico per proseguire gli accertamenti (biopsia muscolare, saggi enzimatici, analisi genetica su mtDNA e nDNA). (Tabella 6)
TABELLA 6. La diagnostica disponibile per le mitocondriopatie.
CLINICA “Cast a wide net”; si devono considerare non solo i sintomi tipici ma anche tutti i segni e i sintomi già elencati. Isolati o in combinazioni varie devono far venire il sospetto di una malattia mitocodriale
EREDITARIETÀ Verificare la presenza di ereditarietà materna che può non essere chiara vista l'eteroplasmia e l'effetto soglia. Indagare la presenza di “soft signs” nei parenti materni (bassa statura, sordità, emicrania…). Attenzione però perché alcune malattie mitocondriali sono trasmesse con ereditarietà mendeliana ed altre sono sporadiche
ESAMI DI LABORATORIO I livelli ematici del lattato e del piruvato (meglio se da sangue arterioso) nei bambini malati, di solito sono elevati. Un rapporto lattato/piruvato alto suggerisce un blocco a livello della catena respiratoria; un rapporto normale (< 20) indica che il blocco è a valle. L'acido lattico e piruvico nei bambini con encefalopatia può essere elevato solo nel liquor. In caso di deficit della catena respiratoria vi è può essere associata un'elevazione dell'alanina Un valore di acido lattico normale, non esclude una malattia mitocondriale
NEURORADIOLOGIA Iperintensità di segnale nei nuclei della base, sono tipici della S. di Leigh. Lesioni ischemiche nelle regioni posteriori dell'encefalo, sono tipiche della MELAS lesioni della sostanza bianca della capsula interna, sono presenti nella sindrome KSS; tipiche di entrambi sono le calcificazioni dei nuclei della base
BIOPSIA MUSCOLARE BIOPSIA MUSCOLARE La presenza di RRF sono tipiche della malattie mitocondriali (di solito mutazioni dei tRNA). Fibre COX negative sparpagliate (con e senza RRF), suggeriscono mutazioni del mtDNA. L'assenza di RRF però non esclude una malattia mitocondriale *RRF: ragged red fibers
BIOCHIMICA L'attività della catena respiratoria, può essere valutata sui fibroblasti e su cellule muscolari.
Ove possibile è meglio studiare il muscolo perché: (1) l'attività ossidativa degli enzimi è più alta; (2) alcuni difetti enzimatici sono espressi nel muscolo ma non nei fibroblasti.
Lo studio biochimico può rivelare specifici difetti enzimatici; in particolare difetti combinati di subunità codificate dal mtDNA suggeriscono la presenza di una sua mutazione
GENETICA MOLECOLARE Quando gli elementi sopra indicati suggeriscono una mutazione del mt DNA è necessario ricercarla con l'analisi genetica molecolare. Per quanto riguarda il tessuto da studiare, le mutazioni (puntiformi o delezioni) responsabili di alcune sindromi sono evidenti su sangue altre solo su muscolo, altre su entrambe o su altri tessuti
Ricordiamo infine che i bambini con MM hanno diritto alla certificazione per malattia rara (Tabella 7), anche se non tutte le MM sono codificate.
TABELLA 7. I codici di esenzione per malattia rara previsti al momento in ambito di mitocondriopatie.
Malattie codici
esenzione icd9 icd9cm icd10 MIM
Malattia di LEIGH RF0030 330.8 330.8 G31.8 #256000
Sindrome MELAS RN0710 277.9
Sindrome MERRF RN0720 277.9
Atrofia ottica di Leber (LHON) RF0300 377.1 377.16 H47.2 #535000
Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) RF0020 759.89
MNGIE RFG080 359.1 359.1 G71.0 *277320
Sindrome di Pearson RN1600 277.9 #557000
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Terapia e prospettive future Riassumendo:
•Le MM sono probabilmente sottostimate (forse anche per un limite tecnologico dei “protocolli di diagnosi mutazionale”), nello stesso tempo però alcuni difetti della catena respiratoria sono secondari e non primitivi
•In età pediatrica le presentazioni possono essere sistemiche precoci ed atipiche (epatopatia, pancitopenia, malassorbimento, atrofia dei villi, pseudo-ostruzione, tubulopatia prossimale, cardiomiopatia, endocrinopatia multipla), ovvero aspecifiche (ritardo psicomotorio, convulsioni, regressione, ipo- ipertonia)
•Può esistere una variabilità fenotipica, anche in presenza di una mutazione del nDNA e quindi le mitocondriopatie non rientrano nel modello di “un gene una malattia”
Da un punto di vista terapeutico, gli interventi finora applicabili sono largamente insoddisfacenti e cadono in tre gruppi: agenti farmacologici e nutrizionali, modifiche della composizione dietetica (dieta chetogenica), terapia fisica. Le sostanze somministrate a pazienti affetti da MM includono: antiossidanti (coenzima Q10, vitamina C, vitamina E e menadione), agenti rivolti al controllo dell'acidosi lattica (dicloroacetato), agenti che correggono deficienze biochimiche secondarie (carnitina, creatina), cofattori della catena respiratoria che possano “spingere” l'attività dei mitocondri intatti (nicotinamide, tiamina, riboflavina, succinato e co-enzima Q10) e ormoni (ormone della crescita, corticosteroidi).
Sono pochissimi gli studi controllati e tutti chiaramente con un numero molto piccolo di pazienti arruolati, peraltro ricordiamo che sono in corso due metanalisi della Cochrane6,7. Le difficoltà di valutare l'efficacia degli interventi è chiaramente correlata all'incredibile variabilità clinica di ciascuna patologia oltre alla rarità di ciascuna sindrome presa singolarmente.
Le domande sarebbe ancora tante ma quanto brevemente riportato dà la misura di come la ricerca nel campo della medicina mitocondriale sia un terreno ricco di prospettive soprattutto per quanto riguarda i processi fisiopatologici con la speranza di poter individuare eventuali approcci terapeutici efficaci, al momento purtroppo non disponibili.
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